Влияние кишечной микрофлоры на биодоступность пероральных лекарств

В статье описаны основные моменты влияния микрофлоры кишечника на всасывание лекарств, приведены примеры их взаимодействия.

Ключевые слова: микрофлора кишечника, биодоступность, желудочно-кишечный тракт, антибиотики, лекарственные препараты.

Микрофлора кишечника представляет собой совокупность бактерий, архей и эукариот, обитающих в желудочно-кишечном тракте [1]. В настоящее время подсчитано, что общее количество микроорганизмов, колонизирующих желудочно-кишечный тракт, составляет более 100 трлн [2]. Плотность и разнообразие кишечной микрофлоры человека повышаются дистально вдоль кишечника [3]. Предполагается, что только быстрорастущие факультативные анаэробы, которые могут прилипать к эпителию или слизи, могут находиться в тонком кишечнике из-за таких ограничений, как более низкий рН, более высокая концентрация антимикробных препаратов и высокая концентрация кислорода. Толстый кишечник является местом, где обитает наиболее многочисленная кишечная микрофлора [4,5]. Кишечная микрофлора может принести пользу человеку во многих аспектах. Она может не только вырабатывать витамины и модулировать метаболизм желчных кислот, но также может защищать организм от патогенов, активировать иммунную систему организма и поддерживать целостность кишечного барьера [1,5].

Связь перорального приема лекарств и микрофлоры кишечника

Пероральный прием лекарственных препаратов является наиболее распространенным из-за его удобства, низкой стоимости, большей безопасности и лучшей приверженности пациентов. Это также предпочтительный способ введения лекарств для лечения хронических заболеваний, требующих длительного приема лекарств [6,7]. Хорошая абсорбция и высокая биодоступность очень важны для терапевтической эффективности пероральных препаратов. Некоторые исследования показали, что кишечные микроорганизмы могут влиять на биодоступность пероральных лекарств прямым или косвенным образом, например, изменяя биохимические свойства внутренней среды кишечника. Активность кишечных микробных ферментов может напрямую влиять на биодоступность пероральных лекарств, действуя на их метаболизм, эффект первого прохождения или энтерогепатическую рециркуляцию [8,9]. Она также может влиять на фармакокинетику лекарств, участвуя в биотрансформации желчных кислот, что может влиять на биодоступность липофильных препаратов.

Примеры влияния микрофлоры на биодоступность лекарственных препаратов

Как было сказано выше, активность кишечных микробных ферментов участвует в эффекте первого прохождения некоторых сердечно-сосудистых препаратов. Yoo и соавторы продемонстрировали, что кишечная микрофлора участвует в метаболизме амлодипина, используемого для лечения гипертонии. Было обнаружено, что биодоступность амлодипина повышается у крыс, которым предварительно давали ампициллин [10].

Метаболизм аспирина при первом прохождении также связан с ферментативной активностью микрофлоры. Обычно считалось, что верхние отделы желудочно-кишечного тракта являются основным местом всасывания аспирина, поэтому влиянием микрофлоры кишечника на всасывание или метаболизм аспирина можно было пренебречь. Однако Ким и соавторы доказали, что кишечная микрофлора ответственна за биотрансформацию аспирина в его основной метаболит, салициловую кислоту. Они также сообщили, что антибиотики могут увеличивать всасывание аспирина и усиливать его антитромботический эффект за счет подавления метаболической активности кишечных бактерий [11].

Выводы

Как мы можем заключить из упомянутых выше исследований, кишечные бактерии могут влиять на биодоступность пероральных лекарств, участвуя в эффекте первого прохождения. Факторы, которые могут изменять ферментативную активность кишечной микрофлоры, могут влиять на фармакологическую эффективность препаратов. Наиболее распространенным фактором является использование антибиотиков, поэтому необходимо исследовать взаимодействие между антибиотиками и пероральными препаратами, которые подвергаются метаболизму первого прохождения в кишечнике.

1. Thursby E., Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem J. 2017;474:1823–1836
2. Jahani-Sherafat S., Alebouyeh M., Moghim S., Ahmadi Amoli H., Ghasemian-Safaei H. Role of gut microbiota in the pathogenesis of colorectal cancer; a review article. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2018;11:101–109
3. Enright E. F., Griffin B. T., Gahan C. G. M., Joyce S. A. Microbiome-mediated bile acid modification: role in intestinal drug absorption and metabolism. Pharmacol Res. 2018;133:170–186
4. Klaassen C. D., Cui J. Y. Review: mechanisms of how the intestinal microbiota alters the effects of drugs and bile acids. Drug Metab Dispos. 2015;43:1505–1521
5. Zhang J. H., Zhang J. M., Wang R. Gut microbiota modulates drug pharmacokinetics. Drug Metab Rev. 2018;50:357–368
6. Han Y., Gao Z. G., Chen L. Q., Kang L., Huang W., Jin M. J. Multifunctional oral delivery systems for enhanced bioavailability of therapeutic peptides/proteins. Acta Pharm Sin B. 2019;9:902–922
7. Kotla N. G., Rana S., Sivaraman G., Sunnapu O., Vemula P. K., Pandit A. Bioresponsive drug delivery systems in intestinal inflammation: State-of-the-art and future perspectives. Adv Drug Deliv Rev. 2019;146:248–266
8. Goldman P., Peppercorn M. A., Goldin B. R. Metabolism of drugs by microorganisms in the intestine. Am J Clin Nutr. 1974;27:1348–1355
9. McCabe M., Sane R. S., Keith-Luzzi M., Xu J., King I., Whitcher-Johnstone A. Defining the role of gut bacteria in the metabolism of deleobuvir: In vitro and in vivo studies. Drug Metab Dispos. 2015;43:1612–1618
10. Yoo H. H., Kim I. S., Yoo D. H., Kim D. H. Effects of orally administered antibiotics on the bioavailability of amlodipine: Gut microbiota-mediated drug interaction. J Hypertens. 2016;34:156–162
11. Kim I. S., Yoo D. H., Jung I. H., Lim S., Jeong J. J., Kim K. A. Reduced metabolic activity of gut microbiota by antibiotics can potentiate the antithrombotic effect of aspirin. Biochem Pharmacol. 2016;122:72–79