Болезнь Пика — это вариант лобно-височной деменции (ЛВД), характеризующийся аккумуляцией патологического гиперфосфорилированного тау-белка в виде характерных цитоплазматических включений (телец Пика) и избирательной, выраженной атрофией лобных и височных долей головного мозга. Несмотря на установленную роль тау-патологии, непосредственные механизмы, приводящие к синаптической дисфункции и массовой гибели нейронов в специфических корковых областях, остаются не до конца изученными. [4]

Традиционно в фокусе исследований нейродегенераций находится синаптическая передача, однако все больше данных указывает на критическую роль внесинаптического пространства [1]. Центральным игроком в этом процессе является главный возбуждающий нейромедиатор — глутамат. В норме его внесинаптическая концентрация строго контролируется астроцитарными транспортерами, прежде всего GLT-1 (EAAT2) [5]. Нарушение этого контроля приводит к хроническому повышению уровня внесинаптического глутамата и патологической, тонической активации NMDA-рецепторов, что запускает каскад эксайтотоксичности [2, 3].

1. Дисфункция астроцитов как источник внесинаптического глутамата.

При болезни Пика патологические изменения затрагивают не только нейроны, но и глиальные клетки. В астроцитах, окружающих пораженные нейроны, также могут обнаруживаться агрегаты тау-белка, что приводит к их функциональной недостаточности [6]. Ключевым следствием этой недостаточности является снижение экспрессии и нарушение работы глутаматных транспортеров, в частности GLT-1 [5]. Этот транспортер отвечает за более чем 90 % обратного захвата глутамата из синаптической щели. Его дисфункция приводит к тому, что глутамат, высвобождаемый в процессе фазовой передачи, не эффективно удаляется, накапливается во внесинаптическом пространстве, но не воздействует на рецепторы, для которых он не предназначен [3]. Помимо прямого снижения экспрессии GLT-1, к накоплению глутамата может приводить и нарушение энергетического метаболизма в астроцитах, так как процесс обратного захвата является ATP-зависимым.

2. Тоническая активация внесинаптических NMDA-рецепторов и эксайтотоксичность.

NMDA-рецепторы в нейронах представлены разными пулами: синаптическими и внесинаптическими. Их активация приводит к противоположным эффектам [1]. Активация синаптических NMDA-рецепторов (фазовый сигналинг) опосредует процессы, связанные с обучением, памятью и нейропластичностью, через активацию про-выживательных путей (PI3K/Akt, CREB). Активация внесинаптических NMDA-рецепторов (тонический сигналинг) запускает каскад патологических событий: ингибирование фактора CREB, запуск оксидативного стресса, повреждение митохондрий и активация апоптотических механизмов [1, 2].

Хронически повышенный уровень внесинаптического глутамата, обусловленный дисфункцией астроцитов, приводит к именно такой, тонической активации. Это вызывает медленную, но необратимую гибель нейронов через механизм эксайтотоксичности, что объясняет прогрессирующий характер атрофии [3]. Важным аспектом является состав рецепторов: внесинаптические рецепторы часто содержат субъединицы GluN2B, что делает их более чувствительными к эксайтотоксическому каскаду и потенциально позволяет осуществлять их таргетную блокаду [2].

3. Взаимосвязь тау-патологии и глутаматергической дисфункции.

Накопление патологического тау-белка и эксайтотоксичность образуют порочный круг, усугубляющий нейродегенерацию. Патологический тау нарушает внутринейрональный транспорт, что может негативно сказываться на функции синапсов и энергообеспечении клетки, повышая ее уязвимость к эксайтотоксическому стрессу [4, 6]. Тау-аггрегаты в астроцитах нарушают их способность к очистке внеклеточного пространства от глутамата, further усиливая дисфункцию GLT-1 [6].

Тоническая активация NMDA-рецепторов, в свою очередь, способствует гиперфосфорилированию тау-белка за счет активации киназ (например, GSK-3β) и ингибирования фосфатаз, замыкая петлю положительной обратной связи и усугубляя нейродегенерацию [1, 4]. Избирательная уязвимость лобных и височных долей при болезни Пика может быть объяснена особенностью их глутаматергической иннервации, плотностью специфических подтипов внесинаптических NMDA-рецепторов (GluN2B-содержащих) и исходно высоким уровнем метаболизма в этих регионах [4].

Гипотеза о ключевой роли патологической тонической активации внесинаптических NMDA-рецепторов вследствие дисфункции астроцитарного захвата глутамата предлагает новое, интегрированное понимание патогенеза болезни Пика. Она связывает в единую патогенетическую цепь тау-патологию, глии и избирательную гибель нейронов. Данный подход открывает новые перспективы для терапевтического вмешательства, выходящие за рамки простого симптоматического лечения. В отличие от неселективных блокаторов NMDA-рецепторов, которые нарушают и физиологическую синаптическую передачу, перспективным направлением является разработка:

1. Селективных блокаторов внесинаптических NMDA-рецепторов (например, мемантин в низких дозах может проявлять такие свойства, избирательно блокируя рецепторы с повышенной time кинетикой) [2].
2. Соединений, усиливающих экспрессию и функцию астроцитарного транспортера GLT-1. Известный антибиотик цефтриаксон в доклинических исследованиях показал способность upregulate экспрессию GLT-1, significantly снижая уровень внесинаптического глутамата и оказывая нейропротективный эффект [5].
3. Препаратов, направленных на восстановление функции астроцитов и снижение нейровоспаления, которое также вносит вклад в dysfunction глии.

Дальнейшие исследования, направленные на детальное изучение этого механизма, в частности, роли конкретных подтипов рецепторов и путей передачи сигнала в уязвимых нейронах, могут привести к созданию первых эффективных патогенетических методов терапии болезни Пика, направленных не на симптомы, а на замедление прогрессирования заболевания.

Литература:

1. Hardingham, G. E., & Bading, H. (2010). Synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor signalling: implications for neurodegenerative disorders. Nature Reviews Neuroscience , 11(10), 682–696.
2. Lipton, S. A. (2006). Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: memantine and beyond. Nature Reviews Drug Discovery , 5(2), 160–170.
3. Lau, A., & Tymianski, M. (2010). Glutamate receptors, neurotoxicity and neurodegeneration. Pflügers Archiv — European Journal of Physiology , 460(2), 525–542.
4. Kovacs, G. G. (2015). Molecular pathology of neurodegenerative diseases: principles and practice. Journal of Clinical Pathology, 68(8), 580–585.
5. Sheldon, A. L., & Robinson, M. B. (2007). The role of glutamate transporters in neurodegenerative diseases and potential opportunities for intervention. Neurochemistry International, 50(2), 175–188.
6. Arendt, T., Stieler, J. T., & Holzer, M. (2016). Tau and tauopathies. Brain Research Bulletin , 126(Pt 3), 238–292.