Введение

сЮИА сочетает суставное воспаление с выраженными системными проявлениями. Одно из наиболее опасных осложнений заболевания — синдром активации макрофагов, сопровождающийся гипервоспалением, нарушениями гемостаза и риском полиорганного повреждения [1]. Инфекции усложняют его распознавание: они могут предшествовать САМ, имитировать отдельные проявления или возникать на фоне иммуносупрессивного лечения [2,3].

Разработка классификационных критериев и изучение цитокиновых мишеней расширили возможности стандартизированной оценки. Однако интерпретация лабораторных показателей зависит от стадии эпизода и проводимой терапии, а доказательства эффективности новых вмешательств остаются неоднородными [4–7]. Практическое значение имеет разграничение подтверждённых результатов, предварительных наблюдений и данных, лишь косвенно применимых к детям.

Цель обзора — обобщить основные сведения заданной подборки о роли инфекций, диагностике и лечении САМ при сЮИА, уделив особое внимание ограничениям доказательств и применимости результатов к педиатрической практике.

Материал и методы

Поиск литературы для нарративного обзора выполнен в базе данных PubMed (дата поиска: [18.09.2026]) с использованием следующего поискового запроса: (((juvenile idiopathic arthritis [Title/Abstract]) OR (JIA [Title/Abstract])) AND (infection [Title/Abstract])) AND (macrophage [Title/Abstract]). Применён возрастной фильтр «Child: birth-18 years», соответствующий возрасту от рождения до 18 лет. В результате поиска выявлено 37 публикаций, названия и аннотации которых были проанализированы. В окончательном тексте обзора процитировано 15 публикаций из поисковой выдачи, непосредственно подтверждающих основные положения о роли инфекций, диагностике и терапевтических подходах при синдроме активации макрофагов.

Искусственный интеллект ChatGPT (OpenAI) использован для структурирования извлечённых сведений, сопоставления публикаций и редактирования русскоязычного текста. Числовые данные и формулировки сопоставлялись с доступными первоисточниками.

Результаты анализа литературы

Клиническое значение и роль инфекций

Синдром активации макрофагов (САМ) представляет собой тяжёлое гипервоспалительное осложнение системного ЮИА (сЮИА). Нарушения цитотоксических механизмов, активация Т-лимфоцитов и макрофагов, дисбаланс провоспалительных цитокинов создают патогенетическую основу органного повреждения [1]. В когорте из 168 пациентов с сЮИА САМ зарегистрирован у 11,9 %; три смертельных исхода были связаны с сочетанием САМ, органной недостаточности и инфекции [8]. Эта частота характеризует отдельную клиническую выборку и не является универсальной популяционной оценкой.

Инфекция может предшествовать САМ, сопровождать его или развиваться как осложнение иммуносупрессии. В ретроспективной серии девяти детей с ревматическими заболеваниями, включая семь случаев сЮИА, инфекционные события предшествовали восьми эпизодам САМ, однако конкретный возбудитель установлен только у четырёх пациентов [2]. Описаны наблюдения, связанные с вирусом Эпштейна–Барр, ветряной оспой и аденовирусом [3,9,10]. Среди шести детей с сЮИА, перенёсших ветряную оспу на фоне тоцилизумаба, у одного развился САМ [10]. Небольшие серии подтверждают клиническую возможность такого сочетания, но не определяют сравнительный риск отдельных инфекций.

Выявление возбудителя не исключает одновременного гипервоспаления. В то же время временная последовательность «инфекция — САМ» недостаточна для доказательства причинности. Интерпретация должна учитывать активность сЮИА, предшествующее лечение, локализацию инфекции и развитие органной дисфункции. Рассмотренные сообщения не позволяют количественно разделить вклад этих факторов [2,3].

Диагностика и лабораторная динамика

Для распознавания САМ значимы стойкая лихорадка, ухудшение общего состояния, поражение печени, нарушения гемостаза и изменение лабораторных показателей. Особое значение имеет падение тромбоцитов относительно исходного уровня: у пациента с воспалительным тромбоцитозом опасная динамика может возникнуть до выраженной абсолютной тромбоцитопении. В ранней серии среднее число тромбоцитов снизилось с 346 до 99 × 10⁹/л [2].

Критерии EULAR/ACR/PRINTO 2016 года применимы к пациенту с лихорадкой и установленным либо предполагаемым сЮИА. Необходимы ферритин >684 нг/мл и не менее двух из четырёх дополнительных признаков , приведённых в таблице 1. При валидации чувствительность составила 0,73, специфичность — 0,99 [4].

Таблица 1

Лабораторные классификационные критерии САМ при сЮИА [4]

Примечание. Требуются любые два дополнительных признака; критерии оценивают в соответствующем клиническом контексте. Лабораторные изменения не должны лучше объясняться другой причиной.

Эти критерии предназначены для классификации; их невыполнение не исключает ранний эпизод. Важна совместная оценка клинического ухудшения и динамики ферритина, тромбоцитов, трансаминаз, триглицеридов и фибриногена [4]. Блокада IL-6 меняет привычную лабораторную картину: в серии пяти случаев САМ на фоне тоцилизумаба подъёма С-реактивного белка не наблюдалось [5]. Следовательно, низкий СРБ в таком контексте не обеспечивает надёжного исключения САМ.

Гемофагоцитоз в костном мозге также не входит в обязательные признаки критериев 2016 года [4]. В ранней серии он обнаружен у четырёх из семи обследованных детей [2]. Это иллюстрирует ограниченность опоры на один морфологический результат: отсутствие гемофагоцитоза не отменяет необходимости оценивать остальные признаки гипервоспаления и их динамику.

IL-18 и показатели активации Т-клеток остаются исследовательскими маркерами. Высокая концентрация IL-18 связана с гипервоспалением, но может сохраняться вне активного эпизода [11]. Увеличение популяции CD4dimCD8+ Т-лимфоцитов коррелировало с тяжестью заболевания [12]. Однако другой активационный фенотип, CD38high/HLA-DR+CD8+, выявлялся также при инфекции без гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза [13]. Диагностическую специфичность таких показателей необходимо проверять в клинически сопоставимых инфекционных группах.

Терапевтические подходы

В рассмотренных сериях основу лечения острого САМ составляли глюкокортикоиды, при недостаточном ответе применялись дополнительные иммуномодулирующие средства, включая циклоспорин и блокаду IL-1 [2,6]. Лечение установленной инфекции проводилось одновременно с контролем гипервоспаления. У пятилетней девочки с сЮИА, САМ и аденовирусной инфекцией улучшение последовало за усилением иммуносупрессии и добавлением цидофовира [3]. Одновременное изменение нескольких вмешательств не позволяет выделить эффект противовирусного препарата или рекомендовать эту схему для всех аналогичных случаев.

В отдельном наблюдении САМ с предполагаемым триггером в виде вируса Эпштейна–Барр ремиссия достигнута после лечения по протоколу HLH-2004 [9]. Единичный успешный исход отражает возможный подход в конкретной клинической ситуации, но не устанавливает необходимость одинакового протокола для всех детей с сЮИА и САМ. Сравнение схем требует учитывать тяжесть эпизода, предшествующее лечение и сопутствующую инфекцию.

Новые таргетные подходы представлены ограниченными данными. Биспецифическое антитело MAS825, блокирующее IL-1β и IL-18, сопровождалось улучшением при рефрактерном САМ у двух пациентов: мужчины 20 лет после SARS-CoV-2 и девочки 10 лет после отомастоидита [6]. Таким образом, непосредственные педиатрические данные представлены одним наблюдением. Отсутствие контрольной группы и многокомпонентная терапия ограничивают выводы об эффективности и безопасности.

В ретроспективном исследовании руксолитиниба сравнивались десять получавших препарат детей и одиннадцать пациентов, получавших обычную терапию; сЮИА имелся соответственно у семи и трёх [7]. Применение руксолитиниба ассоциировалось с меньшей кумулятивной глюкокортикоидной нагрузкой, однако статистически значимого сокращения времени до полной ремиссии не установлено. Активная инфекция являлась критерием исключения. Поэтому результаты нельзя непосредственно переносить на инфекционно-ассоциированный САМ, а отсутствие значимых различий не доказывает эквивалентности схем.

Отдельно следует оценивать контроль основного заболевания. Улучшение сЮИА при применении канакинумаба в небольшой серии из одиннадцати детей характеризует лечение артрита, но само по себе не доказывает эффективность препарата при остром САМ или профилактику этого осложнения [14].

Обсуждение

Главный результат синтеза состоит в необходимости совместной оценки инфекции и гипервоспаления. Одинаковые проявления могут встречаться при активном сЮИА, САМ и инфекционном процессе, а несколько состояний способны сосуществовать. Поэтому изолированный положительный инфекционный тест или единичное значение ферритина недостаточны для объяснения всей клинической картины. Наблюдения инфекционных эпизодов и данные классификационных исследований поддерживают сопоставление симптомов с последовательными лабораторными измерениями [2–4].

Диагностическая интерпретация зависит от лечения. Отсутствие подъёма СРБ на фоне тоцилизумаба уменьшает информативность привычного показателя воспаления [5]. В такой ситуации особенно значимо согласованное изменение нескольких параметров и органных функций. Новые биомаркеры потенциально дополняют стандартное обследование, однако ассоциация с тяжестью не равнозначна способности отличать САМ от инфекции у конкретного ребёнка [12,13].

Терапевтические результаты требуют столь же осторожного прочтения. Успех единичного случая позволяет сформулировать гипотезу, но не определить предпочтительную схему. Для руксолитиниба наиболее убедительным наблюдаемым результатом было уменьшение глюкокортикоидной нагрузки; для MAS825 доказательная база ограничена двумя пациентами разного возраста [6,7]. Состав групп, сопутствующее лечение и отсутствие рандомизации не позволяют ранжировать эти вмешательства по эффективности.

После купирования острого эпизода сохраняются задачи контроля сЮИА, инфекционной безопасности и восстановления повседневной активности. Французский протокол ведения ЮИА предусматривает междисциплинарное наблюдение и контроль инфекционных рисков [15]. Динмухаммадиева и соавт. подчёркивают значение оценки психоэмоционального состояния, качества жизни и поддержки семьи при ЮИА [16]. Этот обзор дополняет обсуждение длительного сопровождения ребёнка; непосредственных данных о диагностике или терапии острого САМ он не содержит.

Ограничения настоящей работы обусловлены фиксированной подборкой, отсутствием воспроизводимой окончательной стратегии поиска, неоднородностью исследований и неполной доступностью полных текстов. Преобладание небольших наблюдательных работ и возможная публикация преимущественно успешных случаев снижают определённость выводов. Использование ИИ не устраняет этих ограничений. Приоритетны проспективные педиатрические исследования с документированным инфекционным статусом, оценкой органной дисфункции, рецидивов и глюкокортикоидной нагрузки.

Заключение

Синдром активации макрофагов при системном ювенильном идиопатическом артрите требует оценки гипервоспаления, инфекции и органной дисфункции. Инфекция может предшествовать САМ, сопровождать его или осложнять терапию; причинная связь в рассмотренных публикациях преимущественно не установлена.

Распознавание САМ основывается на клинической картине и динамике ферритина, тромбоцитов, печёночных ферментов, триглицеридов и фибриногена. Невыполнение классификационных критериев 2016 года не исключает ранний САМ. На фоне тоцилизумаба повышение СРБ может отсутствовать. Специфичность IL-18 и Т-клеточных маркеров требует проверки.

Лечение предполагает одновременный контроль гипервоспаления и установленной инфекции с разграничением терапии основного заболевания и активного САМ. Руксолитиниб ассоциировался со снижением глюкокортикоидной нагрузки, а MAS825 продемонстрировал предварительные положительные результаты в единичных наблюдениях. Превосходство этих подходов не доказано; исключение активной инфекции из исследования руксолитиниба ограничивает применимость результатов.

Длительное наблюдение должно учитывать функциональное состояние ребёнка и потребности семьи. Необходимы проспективные педиатрические исследования с документированным инфекционным статусом и оценкой клинически значимых исходов. Выводы обзора ограничены составом изученной подборки и качеством доступных данных.

Литература:

1. Ravelli A, Grom AA, Behrens EM, Cron RQ. Macrophage activation syndrome as part of systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, genetics, pathophysiology and treatment. Genes Immun [Internet]. 2012;13:289–98. https://doi.org/10.1038/gene.2012.3
2. Sawhney S, Woo P, Murray KJ. Macrophage activation syndrome: a potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch Dis Child [Internet]. 2001;85:421–6. https://doi.org/10.1136/adc.85.5.421
3. Pal P, Bose N, Poddar A, Chowdhury K, Saha A. Experience with Cidofovir as an adjunctive therapy in a patient of adenovirus-induced macrophage activation syndrome in systemic arthritis. Clin Rheumatol [Internet]. 2020;39:2449–52. https://doi.org/10.1007/s10067–020–05133–0
4. Ravelli A, Minoia F, Davì S, Horne A, Bovis F, Pistorio A, et al. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Ann Rheum Dis [Internet]. 2016;75:481–9. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015–208982
5. Shimizu M, Nakagishi Y, Kasai K, Yamasaki Y, Miyoshi M, Takei S, et al. Tocilizumab masks the clinical symptoms of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome: the diagnostic significance of interleukin-18 and interleukin-6. Cytokine [Internet]. 2012;58:287–94. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2012.02.006
6. Caorsi R, Bertoni A, Matucci-Cerinic C, Natoli V, Palmeri S, Rosina S, et al. Long-term efficacy of MAS825, a bispecific anti-IL1β and IL-18 monoclonal antibody, in two patients with systemic JIA and recurrent episodes of macrophage activation syndrome. Rheumatology (Oxford) [Internet]. 2025;64:1528–33. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keae440
7. Zhu X, Zhang M, Yang J, He T. Ruxolitinib for rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome in children: a retrospective cohort study. Front Immunol [Internet]. 2026;17:1852538. https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1852538
8. Barut K, Adrovic A, Sahin S, Tarcin G, Tahaoglu G, Koker O, et al. Prognosis, complications and treatment response in systemic juvenile idiopathic arthritis patients: A single-center experience. Int J Rheum Dis [Internet]. 2019;22:1661–9. https://doi.org/10.1111/1756–185X.13649
9. Tavares ACFMG, Ferreira GA, Guimarães LJ, Guimarães RR, Santos FPST. [Macrophage activation syndrome in a patient with systemic juvenile idiopathic arthritis]. Rev Bras Reumatol [Internet]. 2015;55:79–82. https://doi.org/10.1016/j.rbr.2014.02.007
10. Nozawa T, Nishimura K, Ohara A, Hara R, Ito S. Primary varicella infection in children with systemic juvenile idiopathic arthritis under tocilizumab therapy. Mod Rheumatol [Internet]. 2019;29:558–62. https://doi.org/10.1080/14397595.2016.1254314
11. Shimizu M, Yokoyama T, Yamada K, Kaneda H, Wada H, Wada T, et al. Distinct cytokine profiles of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with particular emphasis on the role of interleukin-18 in its pathogenesis. Rheumatology (Oxford) [Internet]. 2010;49:1645–53. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keq133
12. De Matteis A, Colucci M, Rossi MN, Caiello I, Caiello I, Merli P, et al. Expansion of CD4dimCD8+ T cells characterizes macrophage activation syndrome and other secondary HLH. Blood [Internet]. 2022;140:262–73. https://doi.org/10.1182/blood.2021013549
13. Lodi L, Sarli WM, Ricci S, Pisano L, Boscia S, Mastrolia MV, et al. CD38(high)/HLA-DR(+)CD8(+) T lymphocytes display pathogen-specific expansion regardless of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Immunol [Internet]. 2024;54:e2451140. https://doi.org/10.1002/eji.202451140
14. Qiu L, Ma L, Xie Y, Jin J, Pan Y, Li S, et al. Efficacy and safety of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis, the first Chinese experience. Pediatr Rheumatol Online J [Internet]. 2024;22:38. https://doi.org/10.1186/s12969–024–00974–4
15. Quartier P, Belot A, Breton S, Carbasse A, Devauchelle V, Fautrel B, et al. French protocol for the diagnosis and management of juvenile idiopathic arthritis including pediatric-onset Still’s disease. Rev Med Interne [Internet]. 2025;46:449–81. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2025.06.001
16. Динмухаммадиева ДР, Юсупова ГА, Каримова БН, Исроилова НА, Эрнаева ГХ, Карахонова СА. Нарушение кровообращения суставов при ювенильном идиопатическом артрите и психоэмоциональные осложнения: обзор современной литературы. Болезни кровообращения. 2025;1:42–7.