Сальмонеллез — острая антропозоонозная кишечная инфекция.

В настоящее время представляет собой глобальную проблему общественного здравоохранения, сохраняя лидирующую роль в статистике заболеваемости среди всех кишечных инфекций бактериальной этиологии. Сальмонеллезная инфекция характеризуется широким спектром клинических проявлений — от самоограничивающегося гастроэнтерита до генерализованных инвазивных форм [1,2,3].

Клиническое течение и исход сальмонеллеза в значительной степени определяются характером иммунного ответа хозяина. Вторжение Salmonella запускает сложный каскад иммунных реакций, в том числе значительный выброс провоспалительных цитокинов, ключевыми медиаторами которых являются интерлейкин-1β (ИЛ-1β), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) [4,5,6]. Однако механизмы, предназначенные для сдерживания инфекционного агента, при своей дисрегуляции, могут стать основой патогенеза осложненных форм сальмонеллезной инфекции.

В то время как контролируемый цитокиновый ответ необходим для элиминации патогена, его чрезмерная активация может привести к развитию токсико-метаболических нарушений, полиорганной недостаточности, что наблюдается при септическом шоке [7, 8].

Риск развития тяжелых и генерализованных форм особенно высок у определенных категорий пациентов. Пожилые люди и пациенты с иммуносупрессией или коморбидной патологией (например, сахарный диабет) составляют группу риска в связи с иммунными нарушениями [9,10].

Несмотря на признанную роль цитокинов в патогенезе сальмонеллеза, количественная оценка их уровня в сыворотке крови у пациентов с генерализованными формами инфекции остается малоизученной.

Цель работы: количественная оценка уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) в сыворотке крови у пациентов с генерализованными и локализованными формами сальмонеллезной инфекции.

Материалы и методы

В данном исследовании проводилось изучение содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у 62 пациентов с сальмонеллезной инфекцией. У 55 пациентов диагностирована гастроэнтеритическая форма сальмонеллеза, у 7 больных — генерализованная (септическая) форма сальмонеллезной инфекции.

Диагноз гастроэнтеритической формы сальмонеллеза был поставлен на основании анамнестических, клинико-лабораторных данных (пищевой анамнез, острое начало болезни, лихорадка, гастроэнтеритический синдром), положительных результатов посева кала на сальмонеллы. Всем пациентам была назначена стандартная терапия согласно Клиническим Рекомендациям (2024 год).

Диагноз генерализованной (септической) формы сальмонеллезной инфекции был поставлен на основании клинико-лабораторных показателей (длительная лихорадка, гепатомегалия, спленомегалия, геморрагические высыпания на коже), положительный посев крови на гемокультуру.

У 4-х пациентов была высеяна из крови Salmonella Virchov, у 3-х больных — Salmonella Thyphimurium.

Для определения содержания провоспалительных медиаторов в сыворотке крови был использован метод ИФА с использованием моноклональных антител (НПО «Протеиновый контур» Санкт-Петербург). Показатели ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 у здоровых доноров соответствовали 26,9±4,2Пг/мл, 35,2±3,3 Пг/мл; 23,4±2,5, Пг/мл; 38,4±3,1 Пг/мл.

Полученные результаты считались статистически значимыми при уровне p<0,05. Статистическую обработку данных выполняли с помощью IBM SPSS Statistics, версия 27.0 для Windows.

Статистический метод, который применялся в отношении номинальных данных: отношение шансов. Отношение шансов (ОШ)

с оценкой их 95 % доверительных интервалов (ДИ) использовалось при изучении связи между уровнем медиаторов иммунного ответа и клинико-лабораторными данными (гастроэнтеритические и генерализованные формы сальмонеллезной инфекции).

Результаты исследования

В результате данного исследования было показано, что уровень ИЛ-6 у пациентов с септическими формами сальмонеллезной инфекции в 2 раза ниже по сравнению с гастроэнтеритическими вариантами сальмонеллеза (Таблица 1). Это подтверждено статистическими методами исследования (Таблица 2).

Таблица 1

Содержание провоспалительных цитокинов у больных с гастроэнтеритической и генерализованной формой сальмонеллезной инфекцией (Пг/мл)

Таблица 2

Частота повышения ИЛ-6 у пациентов с гастроэнтеритической и септической формой сальмонеллезной инфекцией

Примечание — При подсчете данных использовалась норма ИЛ-6 23,4±2,5, Пг/мл

Согласно проведенным исследованиям, было установлено, что у пациентов с сальмонеллезной инфекцией с септической формой болезни отмечено подавление синтеза ИЛ-6, что характеризует супрессию иммунных механизмов, слабый иммунный ответ, незавершенный фагоцитоз, что способствует сохранению бактериемии, эндотоксинемии, формированию генерализованных форм болезни, развитию вторичных метастатических очагов инфекции.

Было показано, что у пациентов с септическими формами сальмонеллезной инфекции показатели ФНО-α в 2 раза выше по сравнению с гастроэнтеритическими вариантами сальмонеллеза (Таблица 1).

Это подтверждено статистическими методами исследования (Таблица 3).

Таблица 3

Частота повышения ФНО-α у пациентов у больных с гастроэнтеритической и септической формой сальмонеллезной инфекцией

Примечание — При подсчете данных использовалась норма ФНО-α 26,9±4,2Пг/мл;

Это связано с длительной бактериемией, эндотоксинемией у пациентов с септическим течением сальмонеллезной инфекции, активацией синтеза ФНО-α, что характеризует токсико-метаболические нарушения, в том числе «цитокиновый шторм».

Обсуждение

Если говорить о патогенетических механизмах формирования сальмонеллезной инфекции, то необходимо учитывать, что даже при локализованных формах болезни возможно развитие кратковременной бактериемии, эндотоксинемии. Однако, как правило, организм справляется с инфекцией, происходит активация фагоцитарной активности, синтез провоспалительных медиаторов, образование антител, разрушение бактерий и элиминация продуктов распада клеток и бактерий. При генерализованнных формах сальмонеллеза формируется незавершенный фагоцитоз, иммунная недостаточность, длительная бактериемия, что приводит к генерализации инфекции. Возможно развитие септической формы инфекции, что сопровождается развитием «цитокинового шторма», прогрессированием апоптоза клеток, формированием «органов-мишеней», разрушением эндотелия капилляров, развитием микротромбоза сосудов микроциркуляторного русла. Это приводит к нарушению микроциркуляции, гипоксии тканей, метаболическим нарушениям, полиорганной недостаточности.

В настоящей работе было показано, что у пациентов с сальмонеллезной инфекцией с септической формой болезни отмечено подавление синтеза ИЛ-6, что характеризует угнетение иммунного ответа, неполноценный фагоцитоз. Это способствует длительной бактериемии, формированию генерализованных форм болезни, развитию вторичных метастатических очагов инфекции.

В данном исследовании было установлено, что у пациентов с септическим течением сальмонеллезной инфекции отмечена активация синтеза ФНО-α, что характеризует «цитокиновый шторм», апоптоз клеток, развитие токсико-метаболических нарушений, повышение проницаемости клеточных мембран.

Возможно, что оценка иммунных механизмов будет важным этапом диагностики для прогноза течения болезни и назначения иммунокорригирующей терапии.

Выводы

1. У пациентов с сальмонеллезной инфекцией с септической формой болезни отмечена супрессия синтеза ИЛ-6. Это характеризует угнетение иммунных механизмов у больных с генерализованной формой болезни.
2. У пациентов с септическим течением сальмонеллезной инфекции определяется активация синтеза ФНО-α. Это подтверждает формирование системных воспалительных изменений, токсико-метаболических нарушений у больных с генерализованной формой сальмонеллеза.

Литература:

1. Lamichhane B., Shrestha N., Adhikari N., et al. Salmonellosis: An Overview of Epidemiology, Pathogenesis and Control Strategies // Infection and Drug Resistance. — 2024. — Vol. 17. — P. 10812683. — DOI: 10.2147/IDR.S10812683.
2. Zizza A., Fallucca A., Guido M., Restivo V., Roveta M., Trucchi C. Foodborne Infections and Salmonella: Current Primary Prevention Tools and Future Perspectives // Vaccines. — 2024. — Vol. 13, № 1. — Article 29. — DOI: 10.3390/vaccines13010029.
3. Wang M., Zhu P., Li X., et al. Salmonella Virulence and Immune Escape // Frontiers in Immunology. — 2020. — Vol. 11. — Article 605. — DOI: 10.3389/fimmu.2020.00605.
4. Kitchens S. R., Yin Z., De Graves F. J. Bridging Classical Methodologies in Salmonella Pathogenicity: The Role of Pathogenicity Islands and Type III Secretion Systems // Microorganisms. — 2024. — Vol. 12, № 11. — Article 2249. — DOI: 10.3390/microorganisms12112249.
5. Huang F. C., Chen Y. Y., Lin C. Y. The Interleukins Orchestrate Mucosal Immune Responses to Salmonella Infection // Frontiers in Immunology. — 2021. — Vol. 12. — Article 8700606. — DOI: 10.3389/fimmu.2021.8700606.
6. Febriza A., Natzir R., Hatta M., As’ad S., Budu B., Kasim V., Idrus H. The Role of IL-6, TNF-α, and VDR in Inhibiting the Growth of Salmonella Typhi: in vivo Study // The Open Microbiology Journal. — 2020. — Vol. 14. — P. 65–72. — DOI: 10.2174/1874285802014010065.
7. Han J., Lynne A. M., Foley S. L. Infection Biology of Salmonella enterica // EcoSal Plus. — 2024. — DOI: 10.1128/eesp-0001–2024.
8. Aulicino A., et al. Invasive Salmonella Exploits Divergent Immune-Evading Strategies in Dendritic Cells // Nature Communications. — 2018. — Vol. 9. — Article 5436. — DOI: 10.1038/s41467–018–07329–0.
9. Seribelli A. A., Frazão M. R., Medeiros M. I. C., et al. Salmonella Typhimurium ST313 Isolated in Brazil Revealed Strong Virulence and Pro-Inflammatory Response in Murine Colon // Journal of Microbiology. — 2021. — Vol. 59, № 12. — P. 1082–1092. — DOI: 10.1007/s12275–021–1082-z.
10. He Y., Jia Q., Cai K., Xu S., Li H., Xie Q. The Global, Regional, and National Burden of Invasive Non-Typhoidal Salmonella (iNTS): An Analysis from the Global Burden of Disease Study 1990–2021 // PLoS Neglected Tropical Diseases. — 2025. — Vol. 19, № 4. — e0012960. — DOI: 10.1371/journal.pntd.0012960.