В обзоре литературы представлены современные данные о негативном влиянии нестероидных противовоспалительных препаратов при их применении во время беременности. Нестероидные противовоспалительные препараты нередко используются у беременных женщин в качестве противовоспалительных, жаропонижающих или обезболивающих средств во время беременности, а в послеродовый период — с целью обезболивания. В ряде случаев нестероидные противовоспалительные препараты используют в качестве токолитиков для предупреждения преждевременных родов.

Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в 1-м триместре беременности может обусловить ранние выкидыши, спонтанные аборты, преждевременные роды (<37 недель), мертворождение, неонатальную смерть, низкую массу тела при рождении, а также развитие дефектов органов и тканей, в том числе мозга, сердца, почек, гонад, нервной системы, ЖКТ и др. плода. Использование нестероидных противовоспалительных препаратов во 2-м и 3-м триместрах беременности должно быть строго обоснованным и ограничено низкими дозами и минимальными сроками использования.

В период беременности следует воздержаться от применения селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 ввиду недостаточной изученности их эффектов, а также наличия сведений о негативном влиянии на состояние плода.

Применение нестероидных противовоспалительных препаратов следует прекратить до 28–30 недели беременности в связи с высоким риском пролонгации беременности и преждевременного закрытия артериального протока у плода.

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, беременность, плод, негативное воздействие, пороки развития, особенности применения.

The literature review presents current data on the negative impact of nonsteroidal anti-inflammatory drugs when used during pregnancy. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are often used in pregnant women as anti-inflammatory, antipyretic or analgesic agents during pregnancy, and in the postpartum period — for pain relief. In some cases, nonsteroidal anti-inflammatory drugs are used as tocolytics to prevent premature birth.

The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the 1st trimester of pregnancy can cause early miscarriages, spontaneous abortions, premature births (<37 weeks), stillbirth, neonatal death, low birth weight, as well as the development of defects in organs and tissues, including the brain, heart, kidneys, gonads, nervous system, gastrointestinal tract, etc. of the fetus. The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the 2nd and 3rd trimesters of pregnancy should be strictly justified and limited to low doses and minimal periods of use.

During pregnancy, the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors should be avoided due to insufficient study of their effects, as well as the availability of information about the negative impact on the condition of the fetus.

The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs should be discontinued before 28–30 weeks of pregnancy due to the high risk of prolongation of pregnancy and premature closure of the arterial duct in the fetus.

Keywords: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, pregnancy, fetus, adverse effects, malformations, features of use.

Актуальной проблемой современной медицины является безопасность применения лекарственных препаратов (ЛП) во время беременности и лактации [1].

Одна из наиболее часто используемых групп ЛП — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [1, 2, 3].

НПВП — это группа ЛП, обладающих противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим эффектами, в связи с чем они широко применяются во всех областях медицины [4].

Неселективные НПВП нередко используются у беременных женщин в качестве противовоспалительных, жаропонижающих или обезболивающих средств до 20-й недели беременности, а также в послеродовый период с целью обезболивания [2, 3, 5, 6, 7].

Следует отметить, что НПВП в ряде случаев используют в качестве токолитиков для предупреждения преждевременных родов [8].

По данным Zafeiri A. и соавторов (2022) в последнее 10-летие значительно возросла частота применения безрецептурных НПВП среди беременных женщин возросла до 60 % [5].

Показаниями для длительного применения НПВП во время беременности могут быть воспалительные заболевания кишечника или хронические ревматические заболевания, в том числе ревматоидный артрит [3, 7, 9].

Однако НПВП могут повышать риск неблагоприятных последствий для эмбриона и плода в зависимости от типа НПВП, срока беременности и продолжительности приёма НПВП, что обусловлено их основным механизмом действия (в т. ч. ингибированием синтеза простаноидов) [5, 7].

Одним из основных механизмов действия НПВП является подавление активности изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ), участвующих в процессах воспаления тканей [4].

Среди НПВП выделяют неселективные НПВП — ингибирующие оба изофермента ЦОГ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2, и селективные НПВП, блокирующие ЦОГ-2 (коксибы) [4].

Под влиянием ЦОГ опосредуется циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, в результате чего образуются простагландины (PG) и тромбоксаны (TXA) [4, 10].

Известно, что под влиянием ЦОГ арахидоновая кислота превращается в PG ₂ , из которого под действием простангландинсинтаз образуются соответствующие простаноиды (PGF _2α , PGE2, PGD2, PGH и др.), а под действием тромбоксансинтазы-TXA2 [10].

В то же время ЦОГ-2 связывается с простагландин-I-синтазой, с образованием PGI2, а также микросомальной простагландинсинтазой с образованием PGE2 [10].

Неселективные НПВП, среди которых наиболее широко применяются диклофенак, ибупрофен, индометацин, напроксен, нимесулид, кеторолак, подавляют оба изофермента ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что опосредует не только противовоспалительные и обезболивающие эффекты (ЦОГ-2), но и ряд нежелательных лекарственных реакций (НЛР) (ЦОГ-1) [4, 11, 12].

Одним из основных НЛР, лимитирующим применение НПВП, является гастротоксичность, часто развивающееся при применении неселективных НПВП [4, 13, 14, 15].

Следует отметить, что селективные ЦОГ-2-ингибиторы значительно реже вызывают развитие НПВП-гастропатий [4, 16].

НПВП могут оказывать негативное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы (ССС) [17, 18]. Это обусловлено подавлением почечного кровотока, увеличением объема циркулирующей жидкости, активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), повышением чувствительности адренорецепторов к катехоламинам, тонуса сосудов, а также нарушением баланса между простаноидами и простациклином [19, 20].

Результатом этого является повышение артериального давления, прогрессирование сердечной недостаточности, повышение риска развития инфаркта миокарда, инсульта [20, 21, 22].

Кардиотоксичность наиболее часто проявляется при применении селективных ЦОГ-2-ингибиторов [15, 19, 23].

Это обусловлено увеличением риска развития тромботических нарушений, а также угнетением вазодилатирующих эффектов PG, образующихся под влиянием ЦОГ-2, экспрессия которого увеличена в эндотелии сосудов почек [15, 19, 21].

Группу риска составляют пациенты, имеющие в анамнезе заболевания ССС [21].

НПВП обладают выраженным нефротоксическим действием, обусловленным подавлением синтеза PGI1 иPGI2 [24].

Это проявляется, с одной стороны, снижением скорости почечного кровотока, клубочковой фильтрации и др., а с другой — риском острого повреждения почек в результате нарушения механизмов равновесия между РААС и симпатической нервной системой, обеспечивающих адекватный почечный кровоток [24]. В связи с этим селективные ЦОГ-2-ингибиторы не рекомендованы пациентам, имеющим в анамнезе заболевания почек [15, 24]

Также возможно развитие острого интерстициального нефрита с исходом в хроническую болезнь почек (ХБП) [25, 26, 27].

Следует отметить, что нередко беременные женщины применяют НПВП без врачебной консультации, что существенно увеличивает риск неблагоприятных последствий как для женщины, так и для плода [3, 4, 5].

Все НПВП способны проникать через гистогематические барьеры, прежде всего — плацентарный, повышая риск неблагоприятного воздействия НПВП рост и развитие плода в разные сроки беременности [3, 4, 5].

Наибольший риск повреждающего воздействия ЛП наблюдается в следующие периоды беременности:

1–7–14 сутки (риск эмбриотоксического воздействия, гибели эмбриона)

2–3–8 неделя (риск нарушения органогенеза, гибели плода)

3–18–22 недели (риск нарушений формирования нервной, эндокринной систем, гемопоэза)

Негативному влиянию ЛП на состояние женщины и плода способствуют физиологические особенности организма во время беременности, результатом чего является повышение риска развития и тяжести возможных нежелательных лекарственных реакций (НЛР) (табл. 1) [28].

Таблица 1

Физиологические особенности организма женщины во время беременности и их влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов

Сведения о применении НПВП на ранних сроках беременности и риске неблагоприятных исходов для новорожденных остаются неоднозначными, особенно в отношении ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ-2), что требует дальнейших исследований [7].

В исследовании Zafeiri A. и соавторов (2022) была изучена связь между внутриутробным воздействием пяти безрецептурных НПВП (парацетамол, ибупрофен, аспирин, диклофенак, напроксен) и неблагоприятными исходами у новорожденных [5].

Показано, что при применении по крайней мере одного из пяти НПВП наблюдалась связь с повышенным риском преждевременных родов (<37 недель), мертворождения, неонатальной смерти, низкой массы тела при рождении (<2500 г), с оценкой по шкале АПГАР <7 (через 1 мин и 5 мин), развитием дефектов нервной трубки и гипоспадии [5].

В ряде работ показано, что прием НПВП на ранних сроках беременности (первый триместр) влечет повышенный риск развития врожденных пороков, однако механизмы их формирования во многом остаются неизвестными [3, 7].

Так, риск врождённых аномалий у младенцев, подвергшихся воздействию НПВП на ранних сроках беременности, был на 28 % выше, а риск серьёзных врождённых дефектов (особенно пороков сердца) — на 19 % выше, чем в группе новорожденных, матери которых не применяли НПВП [3,7]. Прием селективных ЦОГ-2 — ингибиторов сопровождался более, чем двукратным повышением риска развития маловодия и низкой массой тела при рождении [7].

При использовании селективных ЦОГ-2 — ингибиторов наблюдалось увеличение частоты пороков развития опорно-двигательного аппарата [29].

Указанные риски коррелировали с длительностью приема НПВП и были высокими при применении НПВП в течение более 10 дней на ранних сроках беременности [7, 29].

Учитывая сроки эмбрио- и органогенеза, при применении НПВП наибольшему риску подвержены: процесс имплантации — 8–10 день после оплодотворения (ПО), формирование нервной трубки — 3–4 неделя ПО, сердечно-сосудистой системы (ССС) — 3–7 неделя ПО, гонадогенез — 4–5 неделя ПО, нефрогенез — 4–36 неделя ПО, закрытие ботталова протока — 1–2 неделя после родов [2, 10, 30, 31].

Повреждающее влияние ряда НПВП на эмбрио- и органогенез представлено в таблице 2.

Таблица 2

Влияние НПВП на разные периоды развития плода

Установлено, что ряд простаноидов оказывает значимое влияние на процессы овуляции, имплантации, децидуализации, а также дифференциации нервной трубки (формирование головного и спинного мозга), развития ССС, гонадогенез плода [2, 31].

Так, использование НПВП, угнетая синтез ПГ, может препятствовать имплантации бластоцисты, обусловить ранние выкидыши (гестационный возраст <8 недель) и спонтанные аборты [2, 3, 31, 47].

В исследовании Li D. K. и соавторов (2018) выявлен дозозависимый эффект повышения риска выкидышей при длительном (более 14–15 дней) применении НПВП до зачатия. Показано, что женщины с низкой массой тела (<25 кг / м22) более восприимчивы к эффекту НПВП во время зачатия [2].

В связи с этим не следует применять НПВП в период зачатия и на ранних сроках беременности [29, 31, 47].

Показано, что применение ибупрофена, напроксена, АСК в 1-м триместре беременности связано с высоким риском формирования дефектов нервной трубки — расщепление позвоночника (spinabifida), анэнцефалия, краниорахишизис и энцефалоцеле, а целекоксиба — с дефектами развития мозга [10, 30, 39, 40].

Вместе с тем, кратковременное применение НПВП во 2-м триместре беременности в качестве обезболивающих или жаропонижающих средств, не представляет особого риска для плода. Однако длительное применение НПВП в конце 2-го триместра всегда должно контролироваться [48].

В ряде исследований показано, что применение неселективных НПВП в течение первых 22-х недель беременности связано с повышением риска преждевременных родов, особенно при применении таких НПВП, как кетопрофен, флурбипрофен, набуметон, этодолак и индометацин [49].

Применение НПВП в последние триместры беременности нередко сопровождается уменьшением количества околоплодных вод с формированием олигогидроамниона [50]. После окончания приема НПВП количество околоплодных вод восстанавливается [50]. В связи с этим, спустя 48 часов от начала приема НПВП следует провести ультразвуковой мониторинг количества околоплодных вод и оценить индекс амниотической жидкости [50]. При их снижении применение НПВП следует прекратить [50].

Известно, что применение НПВП в 3-м триместре беременности влечет за собой пролонгацию беременности и угнетение родовой деятельности, а также повышает риск кровопотери, что обусловлено преимущественно подавлением образования PGE, PGF2α [47, 51, 52].

Нередко использование НПВП в 3 триместре беременности сопровождается преждевременным закрытием артериального протока у плода с развитием легочной гипертензии [29, 53]. В связи с этим рекомендуется не применять НПВП с 28–30-й недели беременности [29].

В то же время у недоношенных детей для лечения открытого артериального протока нередко применяют индометацин и ибупрофен [53, 54, 55].

Habli M. и соавторами (2018) показано, что применение НПВП сопровождается высоким риском неонатальных осложнений таких, как респираторный дистресс-синдром, бронхолегочная дисплазия, необходимость применения сурфактанта, длительной вентиляционной поддержки и катетеризации пупочной артерии [8].

Кроме того, длительность приема НПВП положительно коррелирует с риском развития артериальной гипертонии у новорожденных [8].

Применение НПВП может способствовать формированию ряда пороков развития плода [5, 10].

Так, при применении селективных ЦОГ-2-ингибиторов (целекоксиб) выявлены нарушения формирования ССС — пороки сердца, риск кровотечений, задержка жидкости [39, 40, 42].

Нередко применение НПВП сопровождается нарушением дифференцировки мужских гонад, клеток Сертоли, что обусловлено дефицитомPGD2 [5, 56, 57].

При приеме ряда как неселективных НПВП (АСК, индометацин, кеторолак, ибупрофен, диклофенак, мефенавомая кислота), так и селективных ЦОГ-2 ингибиторов, выявлено нарушение процессов нефрогенеза (протекающих с 4 по 36 недели беременности), особенно при использовании НПВП в течение нескольких дней (чем длительнее применение, тем выраженнее повреждающее воздействие) [44, 45, 58].

Следует отметить, что и в постнатальный период воздействие ЦОГ-2-ингибиторов оказывает нефротоксическое действие: нарушает рост и развитие клубочков, формирование коркового слоя и др. [43, 44, 59].

Эти данные свидетельствуют о значимой роли ЦОГ-2 в формировании почек как внутриутробно, так и после рождения [10].

Вместе с тем, воздействие селективных ЦОГ-2 ингибиторов (целекоксиб, валдекоксиб) оказывает меньшее нефротоксическое действие, по сравнению с неселективными НПВП (диклофенак, напроксен) [10, 43, 59].

Применение НПВП также связано с риском развития «спонтанной» перфорации подвздошной кишки и некротизирующего энтероколита (особенно часто — при применении индометацина) [60].

Учитывая риск негативных последствий применения НПВП во время беременности в качестве наиболее безопасного анальгетика рассматривается парацетамол, который может использоваться при слабой и умеренной боли на любом сроке беременности (минимально эффективные дозы, строгие показания) [61, 62, 63, 64].

Вместе с тем, в последние годы выявлено, что длительное применение парацетамола может увеличить риск развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у ребенка [65, 66].

Также парацетамол обладает гепатотоксическим действием, и, проникая через плацентарный барьер, оказывает негативное влияние на печень и почки плода [64, 66]. В связи с этим при наличии заболеваний печени у матери препаратом выбора является ибупрофен [66].

Вместе с тем, АСК и ибупрофен не следует применять после 28 недели беременности ввиду повышенного риска преждевременного закрытия артериального протока и нарушения функции почек плода [63].

Применение низких доз АСК (не более 150 мг/сут) возможно в 1-м и 2-м триместрах беременности при отмене за 8 недель до родов, ввиду высокого риска кровотечений, кровоизлияний, в т. ч. у плода [64]. В 3-м триместре беременности применение АСК возможно лишь по строгим показаниям [64].

В ряде исследований показано, что применение низких доз АСК (50–150 мг/сут) с 12-й по 37-ю неделю беременности эффективно снижает риск развития преэклампсии, а также риск серьезных перинатальных осложнений без очевидного вреда для здоровья [6, 68, 69, 70].

Кроме того, использование низких доз АСК до 20-й недели беременности снижает риск преждевременных родов, перинатальной смертности и задержки внутриутробного развития плода без повышения риска кровотечений [52].

Так, по данным Choi Y. J. и соавторов (2021) при применении АСК отмечено значительное увеличение веса новорожденных [52].

Также АСК (в дозе до 100 мг/день) нередко используется с целью кардиопротекции [52, 64].

Применение низких доз АСК у беременных женщин с высоким риском тромбоэмболии легочной артерии улучшает состояние новорожденных, предупреждая преждевременные роды [71].

В то же время использование высоких доз АСК повышает риск не только кровотечений, но и перинатальной смертности [64].

В ряде исследований показано, что применение парацетамола, АСК и ибупрофена повышает риск развития крипторхизма у новорожденных мальчиков [5, 64].

Вероятно, это связано с тем, что АСК может блокировать продукцию андрогенов, андрогенный ответ на воздействие гонадотропных гормонов гипофиза, необходимый для своевременного опускания яичек [5, 64].

Крайне нежелательным является использование индометацина, особенно во 2-м триместре беременности в связи с высоким риском преждевременного закрытия артериального протока и формированием легочной гипертензии у плода / новорожденного [72].

Кроме того, использование индометацина для предупреждения преждевременных родов повышает риск формирования перивентрикулярной лейкомаляции, некротизирующего энтероколита, поражения почек, а также может завуалировать клиническую картину инфекционно-воспалительного процесса у новорожденного [3].

В связи с вышеизложенным, при необходимости применения НПВП во время беременности следует отдавать предпочтение ЛП короткого действия (например, ибупрофен), применять их в небольших дозах, очень кратковременно и прекратить прием до 30 недели беременности [29].

Ввиду недостаточной изученности эффектов селективных ЦОГ-2-ингибиторов в период беременности, а также наличие ряда сведений о негативном их влиянии на состояние плода, следует воздержаться от их применения в период беременности.

Согласно результатам исследований, в настоящее время следует учитывать следующие рекомендации по применению НПВП при беременности:

— назначение и прием НПВП должен проводиться под контролем врача, по строгим показаниям, когда потенциальная польза превышает риск

— при назначении НПВП предпочтение следует отдавать препаратам, которые хорошо изучены и применяются на протяжении многих лет, так как использование новых НПВП, в том числе селективных ЦОГ-2-ингибиторов, несет определенные риски

— в период беременности не следует использовать комбинированные ЛП, следует отдать предпочтение монотерапии

— НПВП должны применяться в минимально эффективных дозах и максимально короткими курсами

— в период зачатия и на ранних сроках беременности не следует применять НПВП в виду возможного нарушения имплантации оплодотворённой яйцеклетки и повышения риска ранних спонтанных абортов

— в 3-м триместре беременности не следует применять НПВП в виду возможной пролонгации беременности и замедления родовой деятельности

— в 3-м триместре беременности не следует применять НПВП в виду возможного преждевременного закрытия артериального протока и развития лёгочной гипертензии плода/новорождённого

— если в 3-м триместре беременности применение НПВП жизненно необходимо, то следует регулярно мониторировать состояние фетального кровотока и количество околоплодных вод

— на протяжении почти всей беременности возможно применение низких доз АСК(до 150 мг/сут) с отменой за 6–8 недель до родов

— на всех сроках беременности в качестве обезболивающего и жаропонижающего ЛП возможно применение парацетамола

— учитывая возможную гепатотоксичность парацетамола, не следует его применять у беременных, имеющих заболевания печени

— при наличии факторов риска гепатотоксического действия парацетамола, его следует заменить на ибупрофен

Заключение

Таким образом, применение НПВП во время беременности может оказать негативное воздействие на развитие эмбриона и состояние организма матери, что обусловлено, прежде всего, подавлением синтеза PG.

Применение НПВП в 1-ом триместре беременности может обусловить ранние выкидыши, спонтанные аборты, а также развитие дефектов органов и тканей, в том числе мозга, сердца, почек, гонад, нервной системы, ЖКТ и др. плода.

Использование НПВП во 2-м и 3-м триместрах беременности должно быть строго обоснованным и ограничено низкими дозами и минимальными сроками использования.

Применение НПВП следует прекратить до 28–30 недели беременности в связи с высоким риском пролонгации беременности и преждевременного закрытия артериального протока у плода.

Повреждающее воздействие НПВП зависит от селективности воздействия на разные изоформы ЦОГ, дозы ЛП, длительности применения и сроков беременности.

Дальнейшие исследования с целью уточнения повреждающего воздействия различных НПВП в разные периоды беременности позволят снизить риски негативного влияния НПВП при вынужденном их использовании.

Литература:

1. Araujo M., Hurault-Delarue C., Bouilhac C., et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug prescriptions from the 6 ^th month of pregnancy: impact of advice from health authorities // FundamClinPharmacol. 2019. Vol.33 No.5 P.581–588. doi: 10.1111/fcp.12460.

2. Li D. K., Ferber J. R., Odouli R., et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs during pregnancy and the risk of miscarriage // Am J Obstet Gynecol. 2018. Vol.219 No.3 P.275.e1–275.e8. doi: 10.1016/j.ajog.2018.06.002.

3. Chen X., Yang Y., Chen L., et al. Pregnancy outcomes and birth defects in offspring following Non-steroidal anti-inflammatory drugs exposure during pregnancy: A systematic review and meta-analysis //ReprodToxicol. 2024. Vol.125 P.108561. doi: 10.1016/j.reprotox.2024.108561.

4. Шамаль Л. Л., Шелемех О. В., Мурашко Р. А., и др. Современный взгляд на эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2024. Т. 22. № 2. С. 115–130. DOI: https://doi.org/10.17816/RCF627091

5. Zafeiri A., Raja E. A., Mitchell R. T., et al. Maternal over-the-counter analgesics use during pregnancy and adverse perinatal outcomes: cohort study of 151 141 singleton pregnancies // BMJ Open. 2022. Vol.12 No.5 P.e048092. doi: 10.1136/bmjopen-2020–048092

6. Li L., Bensko J., Baloh C. H., et al. Two-step nonsteroidal anti-inflammatory drug challenges during pregnancy: A case series // J Allergy ClinImmunolPract. 2023. Vol.11 No.2 P.652–654. doi: 10.1016/j.jaip.2022.12.006.

7. Choi E. Y., Jeong H. E., Noh Y., et al. Neonatal and maternal adverse outcomes and exposure to nonsteroidal anti-inflammatory drugs during early pregnancy in South Korea: A nationwide cohort study // PLoS Med. 2023. Vol.20 No.2 P.e1004183. doi: 10.1371/journal.pmed.1004183.

8. Habli M., Clifford C. C., Brady T. M., et al. Antenatal exposure to nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of neonatal hypertension // J ClinHypertens (Greenwich). 2018. Vol.20 No.9 P.1334–1341. doi: 10.1111/jch.13354.

9. BirruTalabi M., Clowse M. E. B. Antirheumatic medications in pregnancy and breastfeeding // CurrOpinRheumatol. 2020. Vol.32 No.3 P.238–246. doi: 10.1097/BOR.0000000000000710.

10. Leathers T. A., Rogers C. D. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and implications for the cyclooxygenase pathway in embryonic development // Am J Physiol Cell Physiol. 2023. Vol. 324 No.2 P.C532-C539. doi: 10.1152/ajpcell.00430.2022.

11. Togo K., Ebata N., Yonemoto N., et al. Safety risk associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Japanese elderly compared with younger patients with osteoarthritis and/or chronic low back pain: A retrospective database study // Pain Pract. 2022. Vol.22 No.2 P.200–209. doi: 10.1111/papr.13079.

12. Panchal N.K, Prince Sabina E. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): A current insight into its molecular mechanism eliciting organ toxicities // Food ChemToxicol. 2023. Vol.172 P.113598. doi: 10.1016/j.fct.2022.113598.

13. Brandolini L., Antonosante A., Giorgio C., et al. NSAIDs-dependent adaption of the mitochondria-proteasome system in immortalized human cardiomyocytes //Sci Rep. 2020. Vol.10 No.1 P.18337. doi: 10.1038/s41598–020–75394-x.

14. Monteiro C., Silvestre S., Duarte A. P., et al. Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs in the Elderly: An Analysis of Published Literature and Reports Sent to the Portuguese Pharmacovigilance System // Int J Environ Res Public Health. 2022. Vol.19, No.6 P.3541. doi: 10.3390/ijerph19063541.

15. Ribeiro H., Rodrigues I., NapoleaoL., et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), pain and aging: Adjusting prescription to patient features // Biomed Pharmacother. 2022. Vol.150 P.112958. doi: 10.1016/j.biopha.2022. 112958.

16. Han M. H., Nam J. H., Noh E., Lee EK., et al. Gastrointestinal risk of non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotective agents used in the treatment of osteoarthritis in elderly patients: A nationwide retrospective cohort study // Int J ClinPharmacolTher. 2019. Vol.57 No.11 P.531–541. doi: 10.5414/CP203377.

17. Bally M., Dendukuri N., Rich B., Nadeau L., et al. Risk of acute myocardial infarction with NSAIDs in real world use: Bayesian meta-analysis of individual patient data // BMJ. 2017 Vol.357 P. j1909. doi: 10.1136/bmj. j1909.

18. DomperArnal M. J., Hijos-Mallada G., Lanas A. Gastrointestinal and cardiovascular adverse events associated with NSAIDs // Expert Opin Drug Saf. 2022. Vol.21 No.3 P.373–384. doi: 10.1080/14740338.2021.1965988.

19. Arora M., Choudhary S., Singh P. K., et al. Structural investigation on the selective COX-2 inhibitors mediated cardiotoxicity: A review // Life Sci. 2020. Vol.251 P.117631. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117631.

20. Cabassi A., Tedeschi S., Perlini S., et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug effects on renal and cardiovascular function: from physiology to clinical practice // Eur J PrevCardiol. 2020. Vol.27 No.8 P.850–867. doi: 10.1177/2047487319848105.

21. Schjerning A. M., McGettigan P., Gislason G. Cardiovascular effects and safety of (non-aspirin) NSAIDs // Nat Rev Cardiol. 2020. Vol.17 No.9 P.574–584. doi: 10.1038/s41569–020–0366-z.

22. Bech-Drewes A., Bonnesen K., Hauge E. M., et al.Cardiovascular safety of using non-steroidal anti-inflammatory drugs for gout: a Danish nationwide case-crossover study //Rheumatol Int. 2024. Vol.44 No.6 P.1061–1069. doi: 10.1007/s00296–024–05584–7.

23. Patel J., Ladani A., Sambamoorthi N., et al. A Machine Learning Approach to Identify Predictors of Potentially Inappropriate Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) Use in Older Adults with Osteoarthritis // Int J Environ Res Public Health. 2020. Vol.18 No.1 P.155. doi: 10.3390/ijerph18010155.

24. LaForge J. M., Urso K., Day J. M., et al. Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs: Clinical Implications, Renal Impairment Risks, and AKI // AdvTher. 2023. Vol. 40 No.5 P.2082–2096. doi: 10.1007/s12325–023–02481–6.

25. Lucas GN.C., Leitao AC.C., Alencar R. L., et al. Pathophysiological aspects of nephropathy caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs // J Bras Nefrol. 2019. Vol.41 No.1 P.124–130. doi: 10.1590/2175–8239-JBN-2018–0107.

26. Drozdzal S., Lechowicz K., SzostakB., et al. Kidney damage from nonsteroidal anti-inflammatory drugs-Myth or truth? Review of selected literature // Pharmacol Res Perspect. 2021. Vol.9 No.4 P. e00817. doi: 10.1002/prp2.817.

27. Teo S. H., Tan N. C., Choo JC.J., et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in chronic kidney disease and risk of acute adverse kidney events according to route of administration // IntUrolNephrol. 2023. Vol.55 No.3 P.679–686. doi: 10.1007/s11255–022–03344–9.

28. Нежелательные лекарственные реакции. Взаимодействие лекарственных средств: учебное пособие / Н. А. Муфазалова, Л. А. Валеева, Р. А. Давлетшин [и др.]; Башкирский государственный медицинский университет. Том Часть I. — Уфа, 2019. — 218 с. — ISBN 978–5–6042485–5–3. — EDN UJTGAX.

29. Ngian G. S., Briggs A. M., Ackerman I. N., et al. Safety of anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis in pregnancy and lactation // Int J Rheum Dis. 2016. Vol.19 No.9 P.834–43. doi: 10.1111/1756–185X.12860.

30. Esposito D. B., Parker S. E., Mitchell A. A., et al.Periconceptional nonsteroidal anti-inflammatory drug use, folic acid intake, and the risk of spina bifida // Birth Defects Res. 2021. Vol.113 No.17 P.1257–1266. doi: 10.1002/bdr2.1944.

31. Ying X. H., Bao D. N., Jiang H. Y., et al. Maternal non-steroidal anti-inflammatory drug exposure during pregnancy and risk of miscarriage: a systematic review and meta-analysis // Eur J ClinPharmacol. 2022. Vol.78 No.2 P.171–180. doi: 10.1007/s00228–021–03222-w.

32. Matsumoto H., Ma W., Smalley W., et al. Diversification of cyclooxygenase-2-derived prostaglandins in ovulation and implantation // BiolReprod. 2001. Vol. 64 No.5 P.1557–65. doi: 10.1095/biolreprod64.5.1557.

33. Matsumoto H., Ma W. G., Daikoku T., et al. Cyclooxygenase-2 differentially directs uterine angiogenesis during implantation in mice // J Biol Chem. 2002. Vol. 277 No.32 P.29260–7. doi: 10.1074/jbc.M203996200.

34. Li Q., Wang P., Chen L., et al. Acute toxicity and histopathological effects of naproxen in zebrafish (Danio rerio) early life stages // Environ SciPollut Res Int. 2016. Vol.23 No.18 P.18832–41. doi: 10.1007/s11356–016–7092–4.

35. Xia L., Zheng L., Zhou J. L. Effects of ibuprofen, diclofenac and paracetamol on hatch and motor behavior in developing zebrafish // Chemosphere. 2017. Vol.182 P.416–425. doi: 10.1016/j.chemosphere.2017.05.054.

36. Zhang K., Yuan G., Werdich A. A., et al. Ibuprofen and diclofenac impair the cardiovascular development of zebrafish (Danio rerio) at low concentrations // Environ Pollut. 2020. Vol.258 P.113613. doi: 10.1016/j.envpol.2019.113613.

37. Hernandez R. K., Werler M. M., Romitti P., et al. National Birth Defects Prevention Study. Nonsteroidal antiinflammatory drug use among women and the risk of birth defects // Am J Obstet Gynecol. 2012. Vol.206 No.3 P.228.e1–8. doi: 10.1016/j.ajog.2011.11.019.

38. Schill E. M., Lake J. I., Tusheva O. A., et al. Ibuprofen slows migration and inhibits bowel colonization by enteric nervous system precursors in zebrafish, chick and mouse // Dev Biol. 2016. Vol.409 No.2 P.473–88. doi: 10.1016/j.ydbio.2015.09.023.

39. Yoon Y. H., Kim J. Y., Bae Y. C., et al. Evaluation of the toxic effects of celecoxib on Xenopus embryo development // BiochemBiophys Res Commun. 2018. Vol.501 No.2 P.329–335. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.03.002.

40. Rachalotorn P., Roongrungchai J., Viravud Y., et al. The teratogenic effects of celecoxib on developing chick embryo //Rangsit Graduate Res Conf. 2020.Vol. 15. No. 2563. P. 661–674, 2020. doi: 10.1242/dev.32.3.661.

41. Parmar B., Verma U., Khaire K., et al. Inhibition of Cyclooxygenase-2 Alters Craniofacial Patterning during Early Embryonic Development of Chick // J Dev Biol. 2021. Vol.9 No.2 P.16. doi: 10.3390/jdb9020016.

42. Xu D. J., BuJ.W., GuS.Y., etal. Celecoxib impairs heart development via inhibiting cyclooxygenase-2 activity in zebrafish embryos // Anesthesiology. 2011. Vol.114 No.2 P.391–400. doi: 10.1097/ALN.0b013e3182039f22.

43. Olliges A., Wimmer S., Nüsing R. M. Defects in mouse nephrogenesis induced by selective and non-selective cyclooxygenase-2 inhibitors // Br J Pharmacol. 2011. Vol.163 No.5 P.927–36. doi: 10.1111/j.1476–5381.2011.01313.x.

44. Bueters R. R., Klaasen A., Maicas N., et al. Impact of Early Postnatal NSAID Treatment on Nephrogenesis in Wistar Rats // Birth Defects Res B Dev ReprodToxicol. 2015. Vol.104 No.5 P.218–226. doi: 10.1002/bdrb.21161.

45. Leverrier-Penna S., Michel A., Lecante L. L., et al. Exposure of human fetal kidneys to mild analgesics interferes with early nephrogenesis // FASEB J. 2021. Vol.35 No.7 P.e21718. doi: 10.1096/fj.202100050R.

46. Koren G., Florescu A., Costei A. M., et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs during third trimester and the risk of premature closure of the ductus arteriosus: a meta-analysis // Ann Pharmacother. 2006. Vol.40 No.5 P.824–9. doi: 10.1345/aph.1G428.

47. Косарев В. В. Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия: учеб. Пособие / В. В. Косарев, С. А. Бабанов // М.: ИНФРА-М, 2017.- 237 с.

48. Dathe K., Hultzsch S., Pritchard L. W., et al. Risk estimation of fetal adverse effects after short-term second trimester exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs: a literature review // Eur J ClinPharmacol. 2019. Vol.7 No.10 P.1347–1353. doi:10.1007/s00228–019–02712.

49. Quantin C., YamdjieuNgadeu C., Cottenet J., et al. Early exposure of pregnant women to non-steroidal anti-inflammatory drugs delivered outside hospitals and preterm birth risk: nationwide cohort study // BJOG. 2021/ Vol.128 No.10 P.1575–1584. doi: 10.1111/1471–0528.16670.

50. D'Ambrosio V., Vena F., Scopelliti A., et al. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in pregnancy and oligohydramnios: a review // J Matern Fetal Neonatal Med. 2023. Vol.36 No.2 P.2253956. doi: 10.1080/14767058.2023.2253956.

51. Risser A., Donovan D., Heintzman J., et al. NSAID prescribing precautions // Am Fam Physician. 2009. Vol.80 No.12 P.1371–8. PMID: 20000300.

52. Choi Y. J., Shin S. Aspirin Prophylaxis During Pregnancy: A Systematic Review and Meta-Analysis // Am J Prev Med. 2021. Vol.61 No.1 P.e31-e45. doi: 10.1016/j.amepre.2021.01.032.

53. Clyman R. I. Ibuprofen and patent ductus arteriosus // N Engl J Med. 2000. Vol.343 No.10 P.728–30. doi: 10.1056/NEJM200009073431009.

54. Van Overmeire B., Smets K., Lecoutere D., et al. A comparison of ibuprofen and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus // N Engl J Med. 2000. Vol.343 No.10 P.674–81. doi: 10.1056/NEJM200009073431001.

55. Ohlsson A., Walia R., Shah S. S. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight (or both) infants // Cochrane Database Syst Rev. 2020. Vol.2 No.2 P.CD003481. doi: 10.1002/14651858.CD003481.pub8.

56. Vidal V. P., Chaboissier M. C., de Rooij D. G., et al. Sox9 induces testis development in XX transgenic mice. Nat Genet. 2001. Vol.28 No.3 P.216–7. doi: 10.1038/90046.

57. Wilhelm D., Martinson F., Bradford S., et al. Sertoli cell differentiation is induced both cell-autonomously and through prostaglandin signaling during mammalian sex determination // Dev Biol. 2005. Vol.287 No.1 P.111–24. doi: 10.1016/j.ydbio.2005.08.039.

58. Tain Y. L., Li L. C., Kuo H. C., et al. Gestational Exposure to Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Risk of Chronic Kidney Disease in Childhood // JAMA Pediatr. 2025. Vol.179 No.2 P.171–178. doi: 10.1001/jamapediatrics.2024.4409.

59. Loftin C. D., Trivedi D. B., Tiano H. F., et al. Failure of ductus arteriosus closure and remodeling in neonatal mice deficient in cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 // Proc Natl AcadSci U S A. 2001. Vol.98 No.3 P.1059–64. doi: 10.1073/pnas.98.3.1059.

60. Tassinari M. S., Cook J. C., Hurtt M. E. NSAIDs and developmental toxicity // Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2003. Vol.68 No.1 P.3–4. doi: 10.1002/bdrb.10003.

61. Brandlistuen R. E., Ystrom E., Nulman I., et al. Prenatal paracetamol exposure and child neurodevelopment: a sibling-controlled cohort study // Int J Epidemiol. 2013. Vol.42 No.6 P.1702–13. doi: 10.1093/ije/dyt183.

62. Tiegs G., Karimi K., Brune K., et al. New problems arising from old drugs: second-generation effects of acetaminophen // Expert Rev Clin Pharmacol. 2014. Vol.7 No.5 P.655–62. doi: 10.1586/17512433.2014.944502.

63. Hultzsch S., Schaefer C. Schmerzmedikation in der Schwangerschaft// Schmerz. 2016. Vol.30 No.6 P.583–593. doi: 10.1007/s00482–016–0167–9.

64. Marhofer D., Jaksch W., Aigmüller T., et al.Schmerztherapie in der Schwangerschaft: EineexpertInnenbasierteinterdisziplinäreKonsensus-Empfehlung [Pain management during pregnancy: An expert-based interdisciplinary consensus recommendation] // Schmerz. 2021. Vol.35 No.6 P.382–390. doi: 10.1007/s00482–021–00571–4.

65. Blaser J. A. Acetaminophen in pregnancy and future risk of ADHD in offspring / J. A. Blaser, G. M. Allan // Can. Farm. Physician. 2014. Vol. 60. P. 642.

66. Ystrom E., Gustavson K., Brandlistuen R. E., et al. Prenatal Exposure to Acetaminophen and Risk of ADHD // Pediatrics. 2017. Vol.140 No.5 P.e20163840. doi: 10.1542/peds.2016–3840.

67. Burdan F., Starosławska E., Szumiło J. Prenatal tolerability of acetaminophen and other over-the-counter non-selective cyclooxygenase inhibitors // Pharmacol Rep. 2012. Vol.64 No.3 P.521–7. doi: 10.1016/s1734–1140(12)70847–2.

68. Roberge S., Bujold E., Nicolaides K. H. Aspirin for the prevention of preterm and term preeclampsia: systematic review and metaanalysis // Am J Obstet Gynecol. 2018. Vol.218 No.3 P.287–293.e1. doi: 10.1016/j.ajog.2017.11.561.

69. Davidson K. W., Barry M. J., Mangione C. M., et al. Aspirin Use to Prevent Preeclampsia and Related Morbidity and Mortality: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement // JAMA. 2021. Vol.326 No.12 P.1186–1191. doi: 10.1001/jama.2021.14781.

70. Henderson J. T., Vesco K. K., Senger C. A., et al. Aspirin Use to Prevent Preeclampsia and Related Morbidity and Mortality: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force //JAMA. 2021. Vol.326 No.12 P.1192–1206. doi: 10.1001/jama.2021.8551.

71. Lin X., Yong J., Gan M., et al. Impact of low-dose aspirin exposure on obstetrical outcomes: a meta-analysis // J PsychosomObstetGynaecol. 2024. Vol.45 No.1 P.2344079. doi: 10.1080/0167482X.2024.2344079.

72. Abou-Ghannam G., Usta I. M., Nassar A. H. Indomethacin in pregnancy: applications and safety // Am J Perinatol. 2012. Vol.29 No.3 P.175–86. doi: 10.1055/s-0031–1284227.