В статье рассматриваются нейробиологические механизмы влияния острого и хронического стресса на серотонинергическую систему мозга и анализируется их роль в формировании посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Представлены данные отечественных исследований о динамике уровней серотонина, изменении экспрессии его рецепторов и транспортёров, а также об участии воспалительных и нейроэндокринных медиаторов, перестраивающих метаболизм триптофана и приводящих к относительной и абсолютной серотониновой недостаточности. Обсуждаются последствия дисфункции серотонинергической системы для клинической картины ПТСР — тревожности, раздражительности, дисфорического настроения, когнитивных нарушений и гиперреактивности на напоминания о травме. Выделены генетические маркёры, повышающие уязвимость к стрессу через нарушение регуляции 5-НТ-передачи. Особое внимание уделено терапевтическим мишеням: эффективности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, потенциалу комбинированных схем с модуляторами глутаматергической системы и противовоспалительными препаратами. Сделан вывод, что понимание стресс-индуцированных изменений серотонинергической системы является ключом к разработке более адресных методов профилактики и лечения ПТСР.

Ключевые слова: стресс, серотонин, серотонинергическая система, посттравматическое стрессовое расстройство, нейробиологические механизмы, патогенез.

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) — тяжёлое психическое состояние, возникающее после воздействия экстремального стрессора, существенно угрожающего жизни или благополучию человека. Развитие ПТСР связано с длительным патологическим ответом на пережитый стресс, при котором активируются нейробиологические пути, вовлечённые в стресс-реакцию. К числу таких путей относятся дисфункции систем нейромедиаторов и гормональные сдвиги, возникающие вследствие чрезмерной активации ответов на стресс. Серотонинергическая система мозга привлекает особое внимание, поскольку она играет важную роль в ограничении поведенческих и эмоциональных последствий стрессовых воздействий. Известно, что центральные стресс-лимитирующие системы включают в себя гамма-аминомасляную (ГАМК)-ергическую, опиоидергическую и серотонинергическую системы. В норме эти системы обеспечивают адаптацию к стрессу и препятствуют развитию дистресса. Однако при чрезмерном или длительно действующем стрессоре резерв адаптационных механизмов истощается, что приводит к нарушению баланса нейромедиаторных систем [1, с. 57–60].

Серотонин — нейромедиатор, осуществляющий широкий спектр функций в ЦНС, включая регуляцию эмоций, настроения, тревожности, сна и памяти. При стрессовых воздействиях серотонинергическая система выступает одним из ключевых медиаторов адаптации. Ганс Селье, основоположник учения о стрессе, указал на существование защитных механизмов, смягчающих эффект стрессоров. Современные исследования подтверждают, что серотонин выполняет защитную роль: активность серотониновых нейронов повышается в ответ на острый стресс, способствуя мобилизации ресурсов для преодоления угрозы​. Повышенная активность нейронов шва ведёт к увеличенному высвобождению серотонина в синапсах в острый период стрессовой реакции. Это сопровождается кратковременным повышением уровня внеклеточного серотонина в структурах мозга, ответственных за эмоциональную оценку угрозы.

Однако при длительном или повторном стрессе ресурсы серотонинергической системы начинают истощаться. Повышенная стимуляция серотониновых нейронов ведёт к чрезмерному расходованию запасов серотонина. Одновременно происходят адаптивные нейрофизиологические изменения: уменьшается чувствительность и количество постсинаптических серотониновых рецепторов в отделах мозга, ответственных за регуляцию эмоций и реакции страха​. Исследования показали, что продолжительное воздействие стрессоров снижает высвобождение серотонина и эффективность его обратного захвата пресинаптическими нейронами, вследствие чего формируется относительная серотониновая недостаточность в ЦНС. Если стресс приобрел характер хронического дистресса, эти изменения углубляются: истощение серотонина сочетается с нейровоспалительными процессами, нарушающими метаболизм его предшественника — триптофана. Про-воспалительные цитокины, высвобождающиеся при хроническом стрессе, активируют ферменты, перерабатывающие триптофан по альтернативному пути, что снижает биодоступность триптофана для синтеза серотонина. В результате развивается абсолютный дефицит серотонина в головном мозге.

Таким образом, хронический стресс сопровождается глубокими нейрохимическими сдвигами: истощением серотонинергической передачи и снижением экспрессии рецепторов серотонина. Эти изменения носят адаптивный характер в короткой перспективе, но при сохраняющемся стрессоре они становятся фактором патологических нарушений. Одновременно страдают и другие нейромедиаторные системы — например, отмечается снижение уровня тормозного медиатора ГАМК и реактивное усиление глутаматной передачи под влиянием хронического избытка кортизола​. Дисбаланс возбуждающих и тормозных влияний в ЦНС в условиях длительного стресса может приводить к нейрональной дисфункции и запуску апоптоза некоторых нервных клеток​. Снижение серотонинергической активности в сочетании с усилением глутаматной эксайтотоксичности рассматривается как один из факторов уязвимости мозга к развитию стресс-индуцированных расстройств, включая ПТСР.

Накопленные данные свидетельствуют, что у пациентов с ПТСР имеются стойкие изменения серотонинергической системы, сходные с описанными при хроническом стрессе. В частности, исследования показывают пониженные базальные уровни серотонина у людей, переживших травматический стресс и страдающих ПТСР​. Клинически хроническая серотониновая недостаточность проявляется рядом симптомов, которые часто наблюдаются при ПТСР: повышенной тревожностью, постоянным внутренним беспокойством, раздражительностью, вспышками агрессии, суицидальными мыслями и импульсивным поведением.

Указывается, что низкие уровни серотонина способствуют развитию именно таких поведенческих симптомов — беспокойства, раздражительности, агрессивности, суицидальности и импульсивности. Эти проявления сильно коррелируют с клинической картиной ПТСР. Можно сказать, что недостаточность серотонина лишает мозг одного из важных «фильтров» стрессовых импульсов, вследствие чего травматические воспоминания и связанные с ними негативные эмоции приобретают чрезмерную интенсивность и стабильность. Одновременно дефицит серотонина отрицательно сказывается на настроении, что объясняет частое сочетание ПТСР с депрессивной симптоматикой [3, с. 885–889].

Помимо изменений уровня самого нейромедиатора, при ПТСР отмечаются и другие признаки дисфункции серотонинергической системы. Исследования на животных моделях показали, что переживание экстремального стресса ведёт к долговременным изменениям в серотонинергических нейронах. В экспериментах на крысах с моделью ПТСР обнаружено снижение активности фермента моноаминоксидазы-А (МАО-А) и значительные колебания содержания моноаминовых нейромедиаторов в различных отделах мозга. Это указывает на перестройку метаболизма серотонина и родственных нейромедиаторов под влиянием травматического стресса. Косвенно о нарушении серотонинергической регуляции при ПТСР свидетельствуют и данные об эффективности фармакотерапии: известно, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) способны уменьшать выраженность симптомов ПТСР у части пациентов. СИОЗС являются препаратами первой линии при данном расстройстве, что подчёркивает значимость именно серотонинового дефицита в его патогенезе. Однако далеко не у всех пациентов с ПТСР достигается полноценная ремиссия на фоне терапии антидепрессантами, что говорит о многокомпонентности патогенетических механизмов и вовлечении других систем помимо серотонина [5, с. 138–141].

Кроме нейрохимических изменений, выявлены и генетические факторы, связывающие работу серотонинергической системы с предрасположенностью к ПТСР. В частности, полиморфизм промотора гена транспортёра серотонина SLC6A4 ассоциирован с различиями в уязвимости к стрессу и тяжести симптомов ПТСР​. Носители аллеля, связанного с пониженной экспрессией транспортёра серотонина, демонстрируют более выраженные симптомы ПТСР при прочих равных условиях, что согласуется с гипотезой о роли серотониновой недостаточности. Также в генетических исследованиях отмечается связь некоторых вариантов генов серотониновых рецепторов с особенностями клинической картины ПТСР. Эти данные подтверждают, что вариабельность серотонинергической системы, заданная генетически, может влиять на сопротивляемость травматическому стрессу и характер формирования посттравматических нарушений [4, с. 65–70].

Наконец, серотонинергическая дисфункция при ПТСР тесно переплетается с изменениями эндокринной и иммунной систем. Серотонин участвует в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси: он способен модулировать секрецию кортикотропина и кортизола. Снижение серотонинергической активности может приводить к дисбалансу ГГНО, способствуя избыточной секреции кортизола или, напротив, нечувствительности рецепторов к нему​. Наблюдения показывают, что у пациентов с ПТСР регуляция уровня кортизола нарушена, и серотониновый механизм торможения ГГНО может быть ослаблен. Кроме того, серотонин обладает иммуномодулирующим эффектом в ЦНС; его дефицит связан с хроническим провоспалительным состоянием. При ПТСР формируется порочный круг: хроническое воспаление поддерживает нейрохимические нарушения, включая дисфункцию серотонина, что в свою очередь препятствует нормализации иммунных реакций​. Тем самым, серотонинергическая система оказывается вовлечённой в каскад патогенетических событий при ПТСР наряду с гормональными и иммунными нарушениями [2].

В заключении можно сделать вывод, что нейробиологические исследования ПТСР показывают, что серотонинергическая система играет одну из центральных ролей в патогенезе этого расстройства. Стресс-индуцированные изменения серотонинергической нейротрансмиссии — снижение уровня серотонина, дисфункция его рецепторов и транспортёров — приводят к ряду симптомов, характерных для ПТСР, включая патологическую тревожность, раздражительность, депрессивные состояния и нарушения когнитивной функции. Серотонин в норме ограничивает чрезмерные реакции страха и участвует в механизмах стрессоустойчивости, поэтому его дефицит делает психику уязвимой к формированию патологической памяти о травме и к длительному течению стрессового расстройства. Дисфункция серотонинергической системы при ПТСР не действует изолированно, а связана с другими звеньями патогенеза — гиперреактивностью оси стрессовых гормонов, возбуждением глутаматергической системы, нейровоспалением. Это подтверждается как поведенческими экспериментами на животных, так и генетическими и биохимическими исследованиями у людей.

Литература:

1. Лапшин М. С. Патогенез посттравматического стрессового расстройства, терапевтические мишени / М. С. Лапшин, М. В. Кондашевская, В. В. Епишев и др. // Успехи физиологических наук. — 2023. — Т.54. — № 1. — С.57–60.
2. Симоненков А. П. Синдром серотониновой недостаточности / А. П. Симоненков, В. М. Клюжев // М.: БИНОМ. — 2013. — 96 с.
3. Ступин К. Н. Сравнительный анализ патобиохимических нарушений при депрессии и посттравматическом стрессовом расстройстве / К. Н. Ступин, М. Ю. Зенько, Е. А. Рыбникова // Биохимия. — 2021. — Т. 86. — № 6. — С.885–889.
4. Фаустова А. Г. Современные представления о генетических маркерах посттравматического стрессового расстройства / А. Г. Фаустова // Клиническая и специальная психология. — 2021. — Т.10. — № 1. — C.65–70.
5. Чистякова О. В. Метаболический синдром: причинно-следственные отношения между окислительным стрессом и хроническим воспалением / О. В. Чистякова, И. Б. Сухов, А. О. Шпаков // Russian Journal of Physlogy. — 2018. — № 2. — С.138–141.