Опыт применения ремдесивира в терапии COVID-19



Проведение противовирусной терапии, направленной на предупреждение осложнений, таких как синдром избыточного высвобождения цитокинов, острый респираторный дистресс-синдром, сепсис, — одна из основных стратегий лечения COVID-19. Ремдесивир относится к классу противовирусных препаратов, которые ингибируют РНК-зависимую РНК-полимеразу — фермент, участвующий в репликации коронавирусов.

Ключевые слова: коронавирусная инфекция, ремдесивир, противовирусная терапия.

Ремдесивир является первым одобренным EMA и FDA противовирусным препаратом, направленным на этиотропное лечение COVID-19. В некоторых систематических обзорах клиническая оценка применения ремдесивира у пациентов с COVID-19 предполагает его преимущество, в других — не показывает существенных различий по сравнению со стандартным лечением. К противоречивым результатам приводит отсутствие в более ранних исследованиях данных о количестве дней с момента появления первых симптомов и клиническом состоянии пациентов на момент назначения ремдесивира, поскольку исходная точка на момент включения в исследование оказывалась неодинаковой у разных авторов [1].

Согласно теории вирусного кинетического моделирования, лечение ремдесивиром наиболее эффективно на ранних стадиях коронавирусной инфекции (до 7 дней [2]): на этапе активной репликации SARS-CoV-2 из-за возможности ее подавления посредством ингибирования РНК-зависимой РНК-полимеразы и предотвращения пиковой вирусной нагрузки [2], [3]. То есть количество дней от начала заболевания взаимосвязано с отягощением состояния у пациентов, имеющих риски тяжелого течения болезни (возраст более 60 лет, ИМТ>28 кг/м ² , наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета и т. д.) [1], [4].

Исследование с ранним введением ремдесивира [5] (на второй день госпитализации) продемонстрировало различия в уровнях вирусной нагрузки: показатель Ct, равный 35 и выше, на 7-й день после введения ремдесивира наблюдался у 40,6 % пациентов и в группе плацебо — у 28,1 % (p<0,001): время до достижения низкой вирусной нагрузки было значительно короче у пациентов, получивших лечение ремдесивиром. В исследовании [1], свидетельствующем об отсутствии клинической эффективности ремдесивира, среднее время между появлением симптомов и введением препарата составило 11 дней и у 19 % пациентов к этому моменту вирусная РНК в мазках из носоглотки и ротоглотки не определялась несмотря на то, что они нуждались в стационарном лечении по поводу пневмонии и на момент включения были ПЦР-позитивными.

В исследованиях с ранним назначением ремдесивира время до клинического улучшения было значительно короче в группе с ремдесивиром, чем в контрольной группе (ОР 1,14; 95 % ДИ: 1,01–1,29) и наблюдался более низкий риск внутрибольничной смерти (ОР 0,58; 95 % ДИ: 0,34–0,99) [5]; улучшение клинического состояния не менее чем на 2 балла по шкале клинического прогрессирования ВОЗ наблюдалось у 71,9 % пациентов на 14 день [3], [5].

При оценке длительности госпитализации в группе ремдесивира средняя продолжительность пребывания в стационаре равнялась 12,37 ± 8,96 дня и была значительно ниже, чем в контрольной группе — 16,72 ± 5,78 дня, (p=0,001) [2]. В исследовании ACTT ремдесивир ассоциировался с более коротким временем до выписки из больницы (10 дней против 15 дней в группе плацебо), но не ассоциировался со снижением смертности [4].

Среди нежелательных явлений у пациентов после применения ремдесивира были выявлены повышение уровня печеночных ферментов (32,1 %), снижение скорости клубочковой фильтрации (14,4 %), развитие реакций аллергического типа (13,7 %) [2]. Ремдесивир противопоказан пациентам с повышенным уровнем печеночных ферментов, хронической болезнью почек и гиперчувствительностью к любому из вспомогательных веществ [4]. Согласно исследованиям, проведенным во всем мире, профиль безопасности и эффективности ремдесивира позволяет ему быть разрешенным для лечения COVID-19 [2], так как польза от его применения значительно превосходит риск.

Наиболее новые данные свидетельствуют, что своевременное назначение ремдесивира на ранних стадиях коронавирусной инфекции приводит к сокращению времени до клинического выздоровления, снижению вирусной нагрузки, сокращению длительности госпитализации и более низкому риску внутрибольничной смертности по сравнению со стандартной терапией [5].

Цель: установить исходы госпитализации и выполнить анализ динамики клинико-лабораторных показателей у пациентов с Covid-19, получивших лечение ремдесивиром.

Задачи:

1. Выполнить анализ базовых характеристик пациентов.
2. Определить особенности назначения ремдесивира.
3. Выполнить анализ клинических исходов пациентов в изучаемых группах.
4. Выполнить анализ динамики клинико-лабораторных показателей в изучаемых группах.

Материалы и методы. На базе УЗ «ГИКБ» было выполнено ретроспективное исследование с участием 202 пациентов, которые получали лечение по поводу коронавирусной инфекции. Пациенты были распределены на две группы: группу исследования составили получившие лечение ремдесивиром пациенты (N=110), контрольную группу — пациенты, получившие стандартное лечение (N=92).

Решение о назначении ремдесивира принималось врачебным консилиумом согласно критериям, установленным приказами Министерства здравоохранения Республики Беларусь.

Была выполнена оценка базовых показателей (пол, масса тела, возраст и наличие сопутствующих заболеваний), клинико-лабораторных показателей в динамике (лимфоциты, АЛТ, СРБ, D-димеры) от первого дня госпитализации в обеих группах, а также клинических исходов (длительность госпитализации и частота неблагоприятного исхода).

В исследовании применялись описательные методы статистики, различия считались статистически значимыми при р<0,05. Количественные показатели представлены в виде среднего (среднеквадратичное отклонение) и медианы (межквартильный диапазон) — при распределении, отличном от нормального, категориальные переменные представлены в виде процентов и частот в группах. Количественные переменные сравнивались с применением критерия Краскела-Уоллиса, категориальные — с помощью критерия хи-квадрат и точного критерия Фишера. Статистический анализ выполнен с использованием статистического пакета R 4.1.3.

Результаты и их обсуждение. Базовые характеристики пациентов группы исследования включали: возраст 52,6 (14,1) лет, массу тела 92,3 (21,8) кг, количество мужчин, равное 61 (59,4 %), и женщин — равное 49 (44,5 %), контрольной группы — возраст 50,6 (10,8) лет (p=0,5), массу тела 90,6 (18,8) кг (p=0,9), 56 мужчин (60,9 %) и 36 женщин (39,1 %), (p=0,5). В таблице 1 приведены данные, демонстрирующие, что среди базовых показателей не выявлено статистически значимых различий. У всех пациентов в анамнезе отмечено наличие сопутствующих заболеваний.

Таблица 1

Базовые показатели пациентов обеих групп

Показатель	Группа исследования ( N=110 )	Группа контроля ( N= 92)	p	Показатель
Возраст, лет	52,6 (14,1)	50,6 (10,8)	0,5	Возраст, лет
Женщины	49 (44,5 %)	36 (39,1 %)	0,5	Женщины

В первый день госпитализации ремдесивир был назначен в 38,5 % случаев, во второй день — в 35,8 % случаев, в третий день — в 11,9 % случаев. Продолжительность введения ремдесивира равнялась 5 дням: в первый день вводимая доза составляла 200 мг внутривенно, со второго по пятый дни курса — по 100 мг внутривенно. В среднем введение ремдесивира совпадало с 6 (6,54) днем от начала заболевания. 8 пациентам (7,2 %) из группы исследования ремдесивир был назначен в отделении реанимации и интенсивной терапии (данные пациенты поступили в отделение реанимации и интенсивной терапии, минуя приёмное отделение).

Статистические значимые различия выявлены между двумя группами в показателях исходов. Длительность госпитализации у пациентов, получивших лечение ремдесивиром, составила 10,2 (4,9) дней и оказалась меньше, чем у пациентов из группы контроля — 13,7 (8,2) дней (p<0,001). У пациентов из группы с назначением ремдесивира наблюдался статистически значимо более низкая частота летального исхода по сравнению с пациентами из группы стандартной терапии (p<0,001).

Спустя сутки от момента поступления статистически значимого различия лимфоцитов по медианам в группах не отмечено (1,2 (0,8; 1,7) *10⁹/л в группе контроля против 0,9 (0,6; 1,2) *10⁹/л в группе исследования, p=0,089), однако спустя трое суток статистические значимые различия появляются (1,1 (0,9; 1,4) *10⁹/л и 0,9 (0,6; 1,2) *10⁹/л, соответственно, (p=0,025)). Через 7 дней от момента госпитализации содержание лимфоцитов в группе с ремдесивиром равняется 1,5 (0,9; 2,1) *10⁹/л, в группе контроля — 1,1 (0,7; 1,6) *10⁹/л. У пациентов с назначением ремдесивира наблюдается тенденция к более высоким уровням лимфоцитов.

Медиана значения АЛТ через сутки от момента госпитализации равна 28,7 (23,4; 45,8) Ед/л, у пациентов без ремдесивира — 34 (21,9; 75,5) Ед/л, (p=0,4). У пациентов из группы исследования наблюдается тенденция к повышению АЛТ спустя 7 дней (89,7 (55,7; 112,8) Ед/л, в то время как в группе стандартного лечения медиана составляет 46,9 (33,8; 97,1) Ед/л, p=0,032). Через 14 дней различий между группами нет: 52,5 (49,6; 55,3) Ед/л в группе с ремдесивиром и 44,8 (40,7; 60,3) Ед/л в группе контроля, (p=0,7), что демонстрирует рис. 1.

Рис. 1. Динамика АЛТ (Ед/л) у пациентов группы исследования после введения ремдесивира

У пациентов с назначением ремдесивира наблюдается более низкие уровни СРБ в течение первых 7 дней госпитализации, чем у пациентов со стандартным лечением: через 2 дня 17,9 (7,6; 62) мг/л и 59,5 (24,9; 122,2) мг/л, соответственно, (p<0,001); через 3 дня 27,4 (14,4; 46,2) мг/л против 49,6 (26; 107,3) мг/л, соответственно, (p=0,003). Спустя 7 дней от начала госпитализации медиана СРБ в группе исследования (5,4 (2,7; 37,3) мг/л) в 10 раз меньше, чем в группе контроля (50,9 (9,9; 115) мг/л), (p<0,001).

У пациентов с назначением ремдесивира наблюдаются более низкие уровни D-димеров при оценке показателя в первые 7 дней госпитализации, чем у пациентов из группы стандартного лечения: 204 (143; 347,8) нг/мл против 438 (200,6; 1046) нг/мл, (p<0,001) спустя 1 день; 206,5 (126,8; 303,2) нг/мл против 512,5 (230,5; 1268,4) нг/мл, (p<0,001) спустя 3 дня; 239,5 (190; 397,5) нг/мл против 397 (296,2; 1136,8) нг/мл, соответственно, (p=0,005).

Выводы:

1. Применение ремдесивира у пациентов с Covid-19 ассоциировано с меньшей длительностью госпитализации (p<0,001) и более низкой частотой неблагоприятного исхода (p<0,001) по сравнению с пациентами со стандартной терапией.
2. При анализе динамики лабораторных показателей у пациентов группы исследования отмечены более высокое содержание лимфоцитов, более низкие уровни СРБ и D-димеров по сравнению с контрольной группой к 7 дню госпитализации.
3. У пациентов с назначением ремдесивира наблюдалось нарастание АЛТ в течение первых 7 дней госпитализации, однако к 14 дню различия между группами не выявлены.

Литература:

1. Abd-Elsalam, S. Remdesivir Efficacy in COVID-19 Treatment: A Randomized Controlled Trial / S. Abd-Elsalam // American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. — 2022. — № 106(3). — P. 886–890.

2. Emily, L. H. The Goldilocks Time for Remdesivir — Is Any Indication Just Right? / L. H. Emily // The New England Journal of Medicine. — 2022. — № 386. — P. 385–387.

3. Gupte, V. Safety and clinical outcomes of remdesivir in hospitalised COVID-19 patients: a retrospective analysis of active surveillance database. / V. Gupte // BMC Infectious Diseases. — 2022. — № 22(1).

4. Ali, K. Remdesivir for the treatment of patients in hospital with COVID-19 in Canada: a randomized controlled trial. / K. Ali // Canadian Medical Association Journal. — 2022. — № 194(7). — P. 242–251.

5. Wong, C. K. Clinical Improvement, Outcomes, Antiviral Activity, and Costs Associated With Early Treatment With Remdesivir for Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). / C. K. Wong // Clinical Infectious Diseases. — 2022. — № 74(8). — P. 1450–1458.