Ключевые слова: удлинение интервала, побочный эффект, сосудистая система, увеличение интервала, фон приема, частота сердечных сокращений.

Антибиотики из группы макролидов занимают устойчивые позиции в терапии инфекций верхних дыхательных путей. После выделения в 1952 году первого представителя — эритромицина, на рынке появилось несколько подгрупп препаратов, отличавшихся своей химической структурой.

Эффективность макролидов была неоднократно подтверждена исследованиями. Терапия препаратами проводится как у взрослых, так и у детей.

Однако, в выборе лекарственного препарата играет значение не только эффективность и спектр активности, но и вызываемые побочные эффекты, их частота, серьезность.

На данный момент болезни сердечно сосудистой системы занимают первое место по заболеваемости и количеству летальных исходов во всем мире. В связи с этим, каждый препарат, выходящий на фармацевтический рынок, проходит клинические испытания, на которых определяется кардиобезопасность.

Влияние на величину интервала QT- одна из самых частых причин, по которым препараты отзываются с рынка. [1] Среди антибиотиков действие на сердечный ритм особенно выражено у фторхинолонов, а также макролидов.

Такой побочный эффект, как удлинение на ЭКГ интервала QT, может вызывать желудочковые аритмии, пируэтную тахикардию, трепетание желудочков, что способно привести к смерти больного.

Первые заявления о связи макролидов и удлинения интервала QT, а как следствие и изменения ритма сердечной деятельности, появились в начале 90-х годов прошлого века. В 2013 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США предупредило общественность, что макролиды, в частности азитромицин, могут вызвать аномальные изменения электрической активности сердца, которые могут привести к потенциально смертельному нерегулярному сердечному ритму.

Основная часть

Интервал QT — это время между началом деполяризации желудочков до их полной реполяризации. Величина интервала может меняться в зависимости от частоты сердечных сокращений, поэтому для оценки интервала используют скорректированный QT, в норме составляющий 320–430 мс для мужчин и 320–450 мс для женщин. Клинически значимым считается увеличение интервала на 10 мс, а увеличение на 20 мс несет проаритмогенный характер.

Побочный эффект — влияние макролидов на длину интервала реализуется через нарушение работы калиевых каналов , преимущественно в популяциях клеток, лишенных IKs. Эффект был обнаружен C. Antzelevitch в 1997 году на группах клеток миоцитов и трансмуральных полосках из левого желудочка собаки. [2]. Это действие в организме человека связывают с ингибированием гена из группы human ether-a-go-go-related gene (hERG). Группа этих генов кодирует белок замедленных выпрямляющих калиевых каналов-(I _KR ). В случаях ингибирования гена hERG функционирование каналов нарушается, внутри клетки задерживается калий, что приводит к задержке реполяризации желудочков, и как следствие — удлинение интервала QT.

Наиболее чувствительными тканями при этом будут кардиомиоциты пучка Гиса, волокна Пуркинье, кардиомиоциты миокарда желудочков. Клетки эпикарда и эндокарда практически не подвержены влиянию макролидов. Нарушение работы медленных кальциевых каналов приводит к удлинению 3-фазы потенциала покоя — фазы реполяризации. Это удлинение может быть причиной ранней постдеполяризации, что провоцирует желудочковые экстрасистолии и желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Макролиды обладают класс-специфичностью в отношении калиевых каналов кардиомиоцитов, в однако разные препараты этой группы в разной степени вызывают побочный эффект. Наибольшим влиянием на интервал QT обладает эритромицин, затем идут кларитромицин, азитромицин и телитромицин [3].

Эритромицин

Обладает наиболее выраженным, статистически значимым увеличением интервала QT, при этом выраженность эффекта зависит от скорости введения препарата.

В статье A Mishra «Влияние эритромицина на электрокардиограмму» от апреля 1999 года [4], авторы сравнили влияние скорости инфузии на удлинение интервала QT у 19 пациентов, получающих терапию эритромицином по 500 мг в связке с цефуроксимом по 750 мг внутривенно капельно. ЭКГ снималось перед инфузией, каждые 5 минут вовремя инфузии, и через 5 и 10 минут после завершения процедуры. Внутривенное введение эритромицина увеличивало частоту сердечных сокращений и увеличивало скорректированный интервал QT. Изменения максимально проявлялись на 15 минуте инфузии, пропадали через 5 минут после завершения инфузии. Введение внутривенного цефуроксима не приводило к каким-либо изменениям ЭКГ.

В статье «Влияние эритромицина на реполяризацию миокарда у пациентов с внебольничной пневмонией» Kdesh A; McPherson [5] наблюдали 5 женщин и 28 мужчин, которые проходили терапию по поводу внебольничной пневмонии и получали внутривенно эритромицин. У 27 пациентов были описаны увеличения интервала QTc, увеличение составило 427 ± 5 мс до 461 ± 8 мс в течение 24 ч. При этом возраст, пол и наличие ранее существовавшей застойной сердечной недостаточности или ишемической болезни сердца, ни показатели электролитов, ни кумулятивная доза эритромицина не были связаны с пролонгацией QT, по мнению автора.

В ретроспективном исследовании 1995 года K C Oberg,J L Bauman «Удлинение интервала QT и torsades de pointes при применении эритромицина лактобионата» авторы проанализировали 278 пациентов, которые проходили терапию в университетском госпитале Университета Иллинойса и получали терапию эритромицином внутривенно. В истории болезни 49 пациентов были кардиограммы в 12 отведениях, проведенные до назначения препарата и после терапии, что дало возможность сравнить интервал QTs. Так продолжительность интервала до приема составляла 432 +/- 39 мсек, а после 483 +/- 62 мсэ, при этом у пациентов с патологией сердца увеличение было на уровне 15 +/- 11 %, а при отсутсвие патологии 8.6 +/- 10 %. Только у одного пациента за год сформировался torsades de pointes.

Кларитромицин

Кларитромицин — это полусинтетический 14-членный макролид, полученный в 1980 году фармацевтической компанией из Японии. Препарат разрабатывался как кислотоустойчивая версия эритромицина. Помимо этого, обладает улучшенным антимикробным спектром и меньшей выраженностью побочных эффектов.

В клиническом исследовании 2006 года 28 детей получали кларитромицин для лечения инфекции дыхательных путей. ЭКГ снимали до начала лечения и в течение 24 часов после терапии. Было выявлено стойкое повышение интервала QT в среднем на 22мс с диапазоном 14–30 мс, а также 7 случаев повышение QTc> 440 мс во время лечения.

О связи кларитромицина с пируэтной тахикардией сообщалось реже, чем с эритромицином. Описаны случаи появления пируэтной тахикардии у 79-летней женщины на фоне приема кларитромицина и значительного увеличения интервала QT [6]. Так же случаи были выявлены у 78-летней женщины и 62-летнего мужчины, принимающих по 400 мг/сутки кларитромицина [7].

Хоть о случаях пируэтной тахикардии сообщается реже, чем у эритромицина, при назначении кларитромицина следует быть осторожным и контролировать кардиограмму, особенно в случае с пожилыми пациентами и пациентами, имеющими патологии сердечно сосудистой системы.

Азитромицин

Азитромицин, единственный представитель группы полусинтетических 15-ти членных макролидов. Препарат был получен модификацией 14-ти членных макролидов путем включения атома азота в лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода. При этом кислотоустойчивость азитромицина в 300 раз выше, чем у эритромицина. Имеет большую безопасность и меньшую частоту развития побочных эффектов среди макролидов.

В исследовании Strle F., Maraspin V. «Связано ли лечение азитромицином с удлинением интервала QTc» 2002 года, проводимое на 47 пациентах, 31 женщине и 16 мужчинах в возрасте 19–77 (медиана 52) лет, получавших азитромицин (общая доза 3 г, разделенная на 5 дней) при типичной солитарной мигрирующей эритеме, ЭКГ снималось до начала приема, а так же через 7 и 14 суток после начала приема. Было выявлено умеренное удлинение интервала QT, которое было не значительным. При этом изменений в кардиограмме не было выявлено, а количество исследуемых с длинной интервала QTс выше 440 мс не увеличилось [8].

Описан случай появления пируэтной аритмии у 55-летней женщины при приеме азитромицина, других факторов для появления нарушений ритма выявлено не было. Две ЭКГ в день до и после эпизода были записаны с частотой сердечных сокращений 55 и 53 уд/мин и интервалами QT / QTc 620/580 и 640/610 мс соответственно. После отмены препарата новых эпизодов torsade de pointes не наблюдалось [9]. В 2007 году описан случай значительного удлинения интервала QTc и появление пируэтной тахикардии через несколько часов после приема азитромицина у 90- летней женщины с артериальной гипертензией и нарушением мозгового кровообращения [10].

В заключение следует отметить, что, хотя высокие уровни азитромицина в сыворотке крови индуцируют удлинение интервала QT, азитромицин обладает меньшим проаритмическим потенциалом, чем эритромицин или кларитромицин.

Лекарственные взаимодействия

Поскольку на частоту проявления побочных эффектов оказывает непосредственное влияние концентрация препарата в плазме крови, то совместное использование макролидов с некоторыми препаратами может провоцировать удлинение интервала QTs. Основной метаболизм макролидов проходит в печени под действием цитохрома P450, а конкретно его изоформы CYP3A4. Совместный прием макролидов с ингибиторами этой изоформы может приводить к повышенному риску желудочковых аритмий. К таким препаратам можно отнести: циметидин, амиодарон, фторхинолоны, хлорамфеникол, изониазид, циклоспорин, иматиниб, эфавиренц, омепразол, зафирлукаст, тамоксифен, ингибиторы протеазы. В 2001 году было сообщено о возникновении полной атриовентрикулярной блокады и удлинении интервала QTc при совместном применении верапамила и эритромицина [11]. При этом оба препарата являются ингибиторами изоформы CYP3A4.

Факторы риска

К факторам риска развития удлиненного интервала QTs на фоне приема макролидов можно отнести пол и возраст пациента, заболевания сердечно-сосудистой системы, нарушение функции почек и печени. Не менее важным фактором развития аритмий у пациентов при приеме макролидов будут являться генетические мутации гена hERG, которые приводят к врожденному удлинению интервала QTc. Спровоцировать удлинение интервала на фоне приема макролидов могут и ионные нарушения, в частности гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Заключение

Удлинение интервала QT является серьезным побочным эффектом макролидных антибиотиков, способным привести к гибели пациента. Частота возникновения аритмий крайне низка и составляет 1 случай на 100 000 назначений [12]. Однако при назначении данной группы лекарственных препаратов необходимо учитывать факторы риска, способные привести к возникновению нежелательных эффектов: возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний сердечно сосудистой системы, в том числе увеличение интервала QT до приема макролидов, заболевания почек и печени, прием препаратов ингибирующих цитохром P450. При использовании парентеральных форм необходимо соблюдать медленную скорость введения препарата. У лиц с факторами риска необходимо проводить дополнительный контроль ЭКГ.

В случае необходимости использования макролидов, стоит отменить прием препаратов, способных потенцировать их аритмогенное действие.

Литература:

1. Waldo, A. L. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction. The SWORD Investigators. Survival With Oral d-Sotalol. / A. L. Waldo, A. J. Camm, H. deRuyter. — Текст: непосредственный // Lancet. — 1996. — № 348. — С. 7–12.
2. Cellular and ionic mechanisms underlying erythromycin-induced long QT intervals and torsade de pointes. / C. Antzelevitch, Z. Q. Sun, Z. Q. Zhang, G. X. Yan. — Текст: непосредственный // J Am Coll Cardiol. — 1996. — № 28. — С. 36–42.
3. Guo, D. The cardiotoxicity of macrolides: a systematic review. / D. Guo, Y. Cai, D. Chai. — Текст: непосредственный // Pharmazie. — 2010. — № 65(9). — С. 631–640.
4. Mishra, A. The effects of erythromycin on the electrocardiogram. / A. Mishra, HS Friedman, AK Sinha. — Текст: непосредственный // Chest. — 199. — № 115. — С. 983–986.
5. Effect of erythromycin on myocardial repolarization in patients with community-acquired pneumonia. / A. Kdesh, CA McPherson, Y. Yaylali [и др.]. — Текст: непосредственный // South Med J. — 1999. — № 92. — С. 1178–1182.
6. Hensey, C. Clarithromycin induced torsade de pointes. / C. Hensey, D. Keane. — Текст: непосредственный // Ir J Med Sci. — 2008. — № 177. — С. 67–68.
7. Clarithromycin associated with torsades de pointes. / H. Kamochi, T. Nii, K. Eguchi [и др.]. — Текст: непосредственный // Jpn Circ J. — 1999. — № 63. — С. 421–422.
8. Strle, F. Is azithromycin treatment associated with prolongation of the Q-Tc interval? / F. Strle, V. Maraspin. — Текст: непосредственный // Wien Klin Wochenschr. — 2002. — № 114. — С. 396–399.
9. Azithromycin as a cause of QT-interval prolongation and torsade de pointes in the absence of other known precipitating factors. / A. Kezerashvili, H. Khattak, A. Barsky [и др.]. — Текст: непосредственный // J Interv Card Electrophysiol. — 2007. — № 18. — С. 243–246.
10. Azithromycin-induced torsade de pointes. / BH Huang, CH Wu, CP Hsia, C. C. Yin. — Текст: непосредственный // Pacing Clin Electrophysiol. — 2007. — № 30. — С. 1579–1582.
11. Compound cardiac toxicity of oral erythromycin and verapamil. / N. Goldschmidt, T. Azaz-Livshits, Gotsman [и др.]. — Текст: непосредственный // Ann Pharmacother. — 2001. — № 35. — С. 1396–1399.
12. Cardiovascular risks with azithromycin and other antibacterial drugs. / A. D. Mosholder, J. Mathew, J. J. Alexander [и др.]. — Текст: непосредственный // N Engl J Med. — 2013. — № 368. — С. 1665–1668.